PathologyAtlas

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ATLL, リンパ腫型, 急性型の症例

Adult T-cell leukaemia/ lymphoma, systemic lymphadenopathy and interstitial pneumonia

case 01: 78 year-old male

嘔気, 食思不振で来院. 腋窩鼠径部リンパ節腫大あり。LDH高値、末梢血中に異常リンパ球が出現。CTで全身性多発リンパ節腫大を認め悪性リンパ腫白血化を疑い入院精査。沖縄出身. 家族歴に血液疾患はない。

ATL-loupe-Toume.jpg(102.7KB) HE-Toume.jpg(554.7KB) HE-Toume01.jpg(755.8KB) サムネイルのクリックで大きな画像が見られます。

リンパ節はT細胞リンパ腫なので大きくない(12mmほど). びまん性に中-大型異型リンパ球がシート状密に増殖している。

一般にT細胞リンパ腫のリンパ節は小さい(1-2cmほど). 一方, B細胞リンパ腫のリンパ節は大きくなりbulky massも認められるようになる。(中村栄男先生)

 

免疫染色

  CD3-Toume01.jpg(538.8KB) CD5-Toume01.jpg(517.1KB) CD25-Toume01.jpg(412.3KB) CD3陽性T細胞であるがCD3の染色態度は通常と異なる。CD25陽性. CD5は発現していない細胞が多い。

 

CCR4免疫染色(ポテリジオテスト)

CCR4-Toume.jpg

flow cytometryの結果--->FCM-Fig.jpg(133.9KB) FCM-Dot.jpg(127.9KB) T-cell markerの異常発現が確認される。

腫瘍細胞はCD4+, CD25+で, CCR4が免疫染色(ポテリジオテスト)で, びまん性に陽性となっている。T-cell markerのCD5, CD7の発現はみられない細胞が多い.

 
 

Adult T cell leukaemia/lymphoma, abdominal lymphadenopathy

ATLCT01.jpg

case 02: 50 year-old male.

突然発症した両季肋下痛で受診。BT37℃, CTで多数の腹膜リンパ節腫大を指摘される。ATLV-1陽性, sIL-2R 21100. LDH 465IU/L
CBC: WBC4800, RBC412x104, ly18%, plt40x104で, 末梢血に異常リンパ球の増殖はみとめられなかった。

 
 
 

腹膜リンパ節生検組織

 
  • Virtual Slideを見る--->腹膜リンパ節生検組織 sorry, you need SPS ID and password to see the virtual slide

    右クリックで新しいタブで開くと便利です

     
    ATLLNloupe.jpg

    腫大した腹膜リンパ節. 割面では正常リンパ節構造は失われびまん性に異型リンパ球様細胞が増殖している。結節状の増殖所見あり.

flow cytometryの結果--->flow01.jpg(202.5KB) flow02.jpg(127.1KB)

増殖細胞はCD4+, CD25+. ATLLの腫瘍細胞は通常CD7陰性であるが本症例では CD7は陽性が多い。

 
 
  • karyotype:核型異常を認めた--->核型異常PDFファイルをみる (右クリックで新しいタブで開くと便利です. sorry you need ID & psswrd to see the PDF file)
 
 

病理組織診断: Adult T cell lymphoma---> 腹膜リンパ節の病理組織所見

ATL_HE01web.jpg 病理組織像のPDFファイルが見られます。
組織画像を右クリック, 新しいタブで開くを選んでクリックするとログインboxが現れます。Sign in as guestでログインしてください。

小型から中型リンパ球を背景にHodgkin cell, Mirror image cellなどHodgkin lymphoma, LPに似た組織像を呈する症例のようです. CD3, CD4がびまん性に陽性を示します.

 
 

Adult T cell leukaemia/lymphoma; hypercalcemia, acute type

Case03 71yo male.

南九州出身. 腰痛, 肩のはり, 傾眠傾向で受診. CTで全身リンパ節腫大, 脾腫あり. 末梢血で異常リンパ球増多.高カルシウム血症あり.

WBC53600/μl, atypical lymphocytes 81%, Hb12.3g/dl, plt. 32.2x104/μl, TP5.7g/dl, Alb 3.7g/dl, LDH876IU/L, BUN17, Cre1.09, Ca 15.9mg/dl, CRP0.30. sIL2-R 41100.

 

骨髄病理組織

ATLLacuteASD01.jpg(155.4KB)ATLLacuteASD02.jpg(184.7KB)ATLLacuteASD03.jpg(146.4KB)ATLLacuteASD04.jpg(135.2KB)
ASD-GiemsaASD-GiemsaASD-GiemsaASD-Giemsa

髄内にCAE陰性の細胞がシート状密に増殖しnodularな病変が散在する.

 

骨髄および末梢血細胞像

ATLLacuteASD05.jpg(149.4KB)ATLLacuteASD06.jpg(99.7KB)ATLLacutePB01.jpg(66.0KB)ATLLacutePB02.jpg(61.1KB)
ASD-GiemsaASD-GiemsaPB;May-GiemsaPB:May-Giemsa

核大ASD-Giemsaでは, 多稜形, 類円形, くびれやねじれた核をもつN/C比大の細胞で核小体をもつ細胞も多い.
クロマチンは比較的繊細. リンパ腫細胞のbone marrow involvementが鑑別にあがる.

末梢血には花弁状, お花の和菓子のような核をもつ細胞が著明に増加. 10-12µm. ATLLを疑い, HTLV-1の精査を行う.

 

骨髄組織免疫染色

ATLLacute_CD4.jpg(132.4KB)ATLLacute_CD8.jpg(136.2KB)ATLLacute_CD25.jpg(125.5KB)
CD4CD8CD25
 
 

FCM

FCMhisto.jpg FCMdot.jpg panT-cell markerの異常発現がある. CD2, CD4, CD25陽性細胞が増多. CD3, CD5, CD7の発現不全あり. Peripheral T-cell lymphomaの骨髄病変に矛盾無く, ATLLもDDxになる.

HTLV-I/ II(CLIA) (S/CO) 234.41

・成人T細胞白血病の原因ウイルスであるHTLV-気旅蛎硫舛鯊定する検査.
・HTLV-宜蛎里砲蓮PA法、CLIA法、ウエスタンブロット法があり、PA法とCLIA法はスクリーニング検査.確認検査にはウエスタンブロット法を用いる.

 

核型:

46,XY,add(2)(p13),del(9)(q?),add(10)(q22),-13,-16,add(17)(q21.2),-20,+mar1,+mar2,+mar3[7]/45,X,-Y[3]/46,XY[4] 20細胞中16細胞に異常あり.

核型photo;

ATL: Adult T cell lymphoma/ leukaemia

HTLV-1とATL

ATL(Adult T cell lymphoma/leukaemia)はHTLV-1(今は正式にHuman T-lymphotropic virus 1と呼ぶ)が感染したCD4陽性T細胞が腫瘍性増殖したものFCMでは80%がFoxP3陽性。Tregに関連したT-cellの腫瘍。
患者さん血清中にHTLV-1抗体陽性, 腫瘍細胞DNAにHTLV-1 provirusが単クローン性に組み込まれている。

HTLV-1はウイルスゲノム全長が9000塩基ほどの小さなウイルスである。このウイルスは, 今から5千年以上前にアフリカでサルからヒトへの感染がおこり, その後長い間ヒトと共存してきた

現在, 南アメリカ, カリブ海沿岸, アフリカ, 日本の九州,沖縄や北海道などに感染者が存在し, 世界でおよそ1000-2000万人がHTLV-1に感染していると報告されている。日本においてはキャリアの移住により首都圏や大都市で感染者の増加があると考えられる。

ヒトに関与するレトロウイルス科Retorviridaeには2つの属がある。
1.レンチウイルス属
2.ヒトTリンパ好性ウイルス-ウシ白血病ウイルス(HTLV-BLV)属

ヒトTリンパ好性ウイルス1, 2(HTLV-1, HTLV-2)は後者の属に含まれる。レンチウイルス属は神経系や免疫系の疾患を起こすがHTLV-BLV群のように発がん性はもたない。後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるHIVが含まれる。
レトロウイルスはRNAウイルスであるがこの科のウイスルは逆転写酵素という一本鎖ウイルスRNAゲノムを二本鎖ウイルスDNAへと変換させる特異な酵素をもつことで他のRNAウイルスとは区別される。

HTLV1の感染経路

HTLV1は体液中に遊離ウイルス粒子としては存在せず感染した細胞の遺伝子に組み込まれる形で存在するため感染細胞と宿主細胞の接触を介して感染する。すなわち新規感染を起こすには生きた感染細胞が必須であり感染細胞と細胞の接触が必要である*1

  • (1)母子感染:流行地域では母体から胎児, 新生児へ感染リンパ球が経産道的または母乳内にでて感染する
  • (2)性行為による水平感染: 精液中に感染リンパ球が存在すると性行為でも感染しうる。体液成分のみでの感染はない。
  • (3)輸血による感染:血液製剤中に破壊されないリンパ球が存在すれば感染源となりうる。
     
    HTLV-1が生体内で主に末梢性CD4陽性T細胞に感染する細胞指向性の分子機序

なぜHTLV-1は末梢性CD4陽性T細胞を標的とし, 未熟なCD4陽性T細胞に感染がすくないか?
未熟胸腺T細胞では, Wnt経路の転写因子でT細胞分化に重要な働きをする, TCL1(T-cell factor 1)とLEF1(lymphoid enhancer binding factor 1)が高発現している。TCL1とLEF1は, Taxと結合してその機能を抑制していることが明らかになっている*2

このようにHTLV-1の感染・複製は 未熟T細胞の多い胸腺では抑制されており, HTLV-1としては, その生存のため,末梢性T細胞を増殖させる必要がある。---> HBZによるHTLV-1感染細胞のエフェクターメモリーT細胞への誘導を参照

HTLV-1感染細胞の腫瘍化

  • HTLV-1に感染すると有糸分裂が活性化されT細胞不死化がおこり「抗原により活性化された」表現型が出現する。
  • 感染後のウイルスは宿主細胞に組み込まれてプロウイスルとなりpolyclonalなT細胞にトランスフォームする。
  • トランスフォームされた細胞はすべてプロウイルスを有しているにもかかわらずそれぞれの腫瘍において決まった組み込み部位があるわけではない。HTLVのmRNAは転写されず特定の癌遺伝子を活性化することもない。
  • 感染されたT細胞は年余にわたり増殖をつづける結果, 異常のおこった染色体を蓄積するようになり, 悪性の表現型をしめす単クローン性細胞が選択され腫瘍化すると考えられている。

感染者の大部分は無症候性キャリアとなり生涯にATLを発症する確率は約5%ほどとされる。ATLは主に垂直感染より約50年の潜伏期を経て発症する。単クローン性悪性ATL細胞が増殖, 多臓器に浸潤する。免疫障害により日和見感染(CMV, pneumocystis pneumoniaなど)を来す。

日本での感染者は約120万人*3で, その中のごく一部のキャリアが50-60年におよぶ長い潜伏期の後にATLを発症する。

本邦統計によるとATLの生涯発症危険率はキャリア男性の6%, キャリア女性の2%であり平均発症年齢は約60歳である*4。ATL発症者は年間約700例以上に達する

 

HTLV-2

ヒトT細胞白血病ウイルス2型(human T-cell leukemia virus type 2; HTLV-2)は有毛細胞白血病患者由来の細胞株より分離された*5

HTLV-2の感染も地域集積が認められる他,一部の米国やヨーロッパの麻薬常用者に感染が拡大していることが報告されている*6

HTLV-2感染は日本でも報告*7されており,今後,海外からの入国者の増加に伴い日本でも問題になる可能性が考えられる。

ATLリンパ腫病変の病理組織診断

ATLリンパ腫病変の病理組織診断*8*9

ATLLの組織像は多彩でいろいろなパターンを示し特異性に欠けるHTLV-1をまず調べる。

  • 組織学的に種々の大きさと形態を示す異型リンパ球のびまん性増殖.
  • 小細胞優位, 中細胞優位, 大細胞優位, 混合型さらにはCD30陽性大型多型細胞からなる未分化大細胞型がある。
  • 細胞所見により臨床像に差異はないが, 小細胞型には慢性ならびにくすぶり型が, 未分化大細胞型は非白血性を示すことが多い。
  • 腫瘍細胞の核は不整で粗な核網をもち核小体は普通小さい。
  • 大細胞型ではしばしば大きな1個の核小体をもち核網も淡明。桑の実状, 脳回状, 分葉状の核をもつ巨細胞やReed-Sternberg細胞様巨細胞が見つかることが多い。
  • 典型的リンパ腫以外の特殊な組織型として
    • Hodgkinリンパ腫リンパ球豊富型に類似した像を呈し, 軽度異型をしめす背景小型リンパ球から反応性リンパ節腫大と診断される病変がある*10
  • リンパ節炎像をしめす症例がある。

免疫表現型, 遺伝子

  • T細胞マーカのCD2, CD3, CD5を発現するが通常CD7は陰性.
  • ほとんどの症例でCD4+, CD8-. ごくまれにCD4-, CD8+あるいはdouble positive.
  • CD25はほぼ全症例で強陽性。ケモカインレセプターのCCR4およびFOXP3がともに陽性であることが多く, Treg(regulatory T cell)の性格をしめす。
  • 大型細胞はCD30陽性のことがあるがALKや細胞障害分子は陰性。
  • TCRはクロナールに再構成されている。
poteligeotest.jpg

「ポテリジオ」(一般名;モガムリズマブ(遺伝子組換え)は、ATL細胞表面に存在するCCR4に結合し、ADCC活性によりATL細胞を傷害する)のコンパニオン診断薬

  • ATLL cellがCCR4を発現しているかどうか免疫染色で調べるキット(協和発酵キリン)

Poteligeo testによるATL CCR4の染色病理像

File not found: CCR4-Toume_s.jpg

ATLの臨床病型

くすぶり型, 慢性型, リンパ腫型, 急性型の4型に分類され診断基準が示されている. *11

1.いずれの型も、血清中抗HTLV-1抗体陽性
2.診断基準(LSG) 下図

ATLtypes.JPG

くすぶり型--緩徐な経過をとるものが多いが短期間に急性型に移行する場合もある。しばしば皮膚病変, 呼吸器病変を伴う.

慢性型--約2/3の症例が短期に急性型に移行する。臨床的にはCLLに類似している。

リンパ腫型--末梢血異常リンパ球は1%未満でリンパ腫と診断される病変がある。

急性型--上記どの型にも属さない, 末梢血白血球増加, 高LDH血症, 高Ca血症が高頻度にみられ, リンパ節腫大, 肝脾腫, 皮疹も出現する. 末血にはATL細胞(flower cell)が出現する.

急性ATLの場合、発症後の平均生存率は約6ヶ月である。

flowercell.jpg
 

HTLV-1の分子遺伝学とATLL発症機構

第56回日本網内系学会 松岡雅雄先生の講演ほか文献まとめ事項。

HTLV1provirus-gene.jpg
 

HTLV-1は主に感染細胞のクロナールな増殖により, そのコピー数を維持している。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)が感染細胞内で活発な複製を行い, 膨大な数のウイルス粒子を産生するのとは対照的。HTLV-1の生存戦略はいかにうまく感染細胞を増殖させるかということになる

細胞外のHTLV-1のvirionには, ほぼ感染能力はなく, 感染細胞と未感染細胞の細胞間接触にはvirological synapseの形成が必要であり, このsynapseを介してウイルスゲノムが未感染細胞に移入される。gagおよびtaxタンパク質がsynapseの主要な構成成分

HTLV-1はレトロウイルス科デルタウイルス属に分類される。他のレトロウイルス同様,long terminal repeat(LTR)やgag, pol, envなどの構造遺伝子をもつ。

HTLV-1の特徴はenvと3'LTR間に存在するpX領域で, 4つのORF(open reading frame)とalternating splicingより複数の調節遺伝子が存在する。ORF-Iにはp12I, ORF-IIにはp13IIp30II, ORF-IIIにはrex, ORF-IVにはtaxがコードされている。

pX領域のマイナス鎖からはHTLV-1 bZIP factor(HBZ)がコードされていることが見いだされた。HBZにはspliced formとunspliced formが報告されている。

以上の調節遺伝子はウイルスおよび宿主の遺伝子発現とその機能を多彩に修飾してウイルス生存に有利に作用させる。

 

調節遺伝子産物TaxとHBZの作用

Tax

  • HTLV-1感染細胞不死化に中心的役割をおうウイルス由来oncoprotein.
  • NF-kB, SRF, CREBなど細胞側転写因子群の活性化による宿主遺伝子転写活性化, lck, p18, DNA polymerase β遺伝子などの転写抑制, および宿主タンパクとの相互作用によるp53, MAD1, RanBP1, TAX1BP2などの機能抑制が主なTaxの機能である。
  • 上記抑制機能によりTax発現細胞は増殖能亢進, apoptosis抵抗性を獲得する。またTaxは細胞周期チェック機能の破綻や染色体不安定性に寄与する。
  • TaxトランスジェニックマウスにはATLに類似した表現型のリンパ腫, 白血病を発症するものがあり、TaxのATL発症機序への関与を示唆している。

ATL患者の腫瘍細胞解析では, 多くの症例においてTaxの発現は不活性化されている。全症例中の60%が機能的Taxを発現していないという報告があり, tax遺伝子変異, taxプロモータである5LTRの欠失やメチル化などがその機序として考えられている。

Taxは細胞障害性Tリンパ球(CTL)の主な標的分子であり, Tax発現細胞はCTLによりすみやかに除去されてしまう*12。これらの事実は, がん化の最終段階においてはTaxは不要であり、逆に不活性化されたほうが免疫学的除去を回避するために有利であると推察される。

HBZ

  • HBZはATL細胞, HTLV-1感染細胞の全てに発現している。(重要な機能があると考えられる)
  • HTLV-1マイナス(アンチセンス)鎖よりコードされる. 2002年にGaudrayら*13により, CREB-2との結合を介してTaxのウイルス転写活性を抑制することが報告された。
taxandHBZ01.jpg

HTLV-1が生体内で持続的に増殖し次の個体に感染するためのHBZ機能

細胞増殖, 抗アポトーシス効果

  • HBZはRbと結合して細胞周期を促進する。*14
     
  • HBZはBimを阻害する*15
     
  • HBZ RNAはsurvivin発現を誘導してアポトーシスを抑制する*16
     
  • HBZは抑制性受容体からのシグナルを阻害
    • HBZはSHP-1, SHP-2がco-inhibitory receptorのITIM, ITSMモチーフへ結合するのを減弱 させ, その抑制を解除する。*17
       
    • THEMISはGrb2と結合してTCRシグナルをブロック, T-cell活性化を阻害するHBZはTHEMISと結合することによりGrb2とTHEMISの競合を妨害する。結果、T-cellは活性化し増殖する。
       
    • TEMISはTcellのみに, 特異的に発現しているHTLV-1がT-cellのみを増殖させるメカニズムとしてこのHBZとTHEMISの相互作用が考えられる。

宿主免疫機構の回避

  • HBZによりT cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains(TIGIT), Foxp3, CCR4, PD-1, NRP1遺伝子の転写が亢進する。
     
  • HBZはTIGIT,PD-1発現を誘導する。TIGIT, PD-1は樹状細胞を介して免疫抑制性IL-10を産生する。

感染細胞の母乳, 精液への移行

  • HTLV-1はCD4+T細胞分画のうち, エフェクター・メモリー細胞で, CD62L+, CD45RA-, CCR4+, CADM1+, Foxp3+, CD25+という特殊な一部のCD4+細胞に感染している。
     
  • HTLV-1感染細胞, ATL細胞がエフェクター・メモリーTリンパ球, Foxp3陽性Tリンパ球の形質を有するのはHBZの働きによると考えられる。
     
  • HBZはGATA3転写因子活性をあげることにより, Tリンパ球にCCR4発現を誘導している。発現誘導されたCCR4はTリンパ球の組織浸潤に関与している。それだけではなく, CCR4とCD103(integlin αE)を介するシグナルによりTリンパ球増殖を促進する。(皮膚浸潤ATL細胞はCCR4とCD103を発現している)
     
  • 母乳や精液を介する垂直・水平感染がおこるが、一般的に母乳・精液中のT細胞はほとんど エフェクター・メモリーT細胞であるHTLV-1はHBZを使って感染リンパ球をエフェクター・メモリーT細胞に形質を変えて母乳や精液中に入っている。これにより感染細胞は新規ホストに移行することが可能になっている。
     

THEMIS(: thymocyte-expressed molecule involved in selection)

THEMIS-protein.jpg Grb2-THEMIS-SHP1 complex.jpg THEMIS-SHP1-GRB2.jpg

 

胸腺細胞(thymocytes)のpositive selectionの間, TCRの刺激により足場タンパク(scaffold protein)であるLAT(linker of activated T-cells)の複数のチロシン残基がリン酸化される。リン酸化されたチロシン残基はSH2ドメインをもつ分子に多くの結合サイトを提供することになる
LATに結合する分子のうち, アダプター(接続)タンパクのGRB2は中央にSH2ドメイン, 両端にSH3ドメインをもつ。THEMISはpoly-proline region(PPR)でGRB2のC末端側のSH3ドメインに結合する。

SHP1はGRB2のSH2ドメインにSHP1のC末端リン酸化チロシン残基で結合している。GRB2はTHEMISとSHP1をともに結合させている。

THEMISはT細胞のみに特異的に発現しており, DP細胞に最も高発現している.*18*19*20

THEMISの機能である, Grb2との結合, TCR依存チロシンリン酸化, 胸腺でのpositive selection には, THEMISのモチーフである CABIT1, CABIT2ドメイン, PPRのいずれもが必要なことが報告されている。*21

TCRがLck(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase)および, おそらくZAP70(zeta-chain-associated protein kinase of 70kDa)とクロスリンクすると同時にTHEMISのチロシン残基がリン酸化される。

TIGIT,CD226/CD155経路

CD226とT cell Ig and ITIM domain(TIGIT)は, 既知の共刺激因子CD28-CTLA-4経路とよく似た, 新たに独立した経路としてヒトの自己免疫疾患に大きく関与していることが近年のgenome-wide研究から見いだされた。

B7-CD28-CTLA-4経路と同様に, CD226とTIGITは同じリンガンド(CD155とCD112)に結合し, CD226は活性化制御を, 他方TIGITは抑制的な制御を行っている。近年の研究ではTIGITはT細胞になんら直接的な影響は与えないが, リガンドCD155を通して,樹状細胞(DCs)の代理的効果を発揮していると推測されていた。TIGITとCD155の相互作用は反応性T細胞の増殖を阻害し, IFNγ産生を抑制する寛容性DCsを誘導する

TIGITは細胞質内に2つのITIMを持つが, TIGITが直接T細胞の反応を抑制するかどうかは明確になっていなかったが,
TIGIT欠損マウスの研究では, T-cellの過剰増殖がおこり, 自己免疫への感受性が増強していた。TIGITはT cell-intrinsic effectsを持ち, TIGITのシグナルは直接T細胞の増殖を阻害していた。*22


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Last-modified: 2020-01-14 (火) 13:57:59 (9d)