BRCA1 and BRCA2

 

BRCA1/2はがん抑制遺伝子としてしられている. TP53のように細胞周期を直接抑制するgate keeperではなく, ゲノム安定性に必須なcare taker型がん抑制遺伝子で, DNA損傷修復, 細胞周期チェックポイント制御, クロマチン再構成remodeling, 中心体制御など多彩な機能を有している. *1. これらはすべてゲノム安定性を維持するための機能である.

BRCA1/2の機能のうち, DNA相同組み換え修復(homologous recombination repair: HRR)は, 最も重要で, PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase)阻害剤の感受性を左右する.

  • BRCA1 BRest CAncer 1 gene, BRCA1 DNA repair associated., 17q21
     
    BRCA1はHRRにおいて, 1) 切断端削り込みによる1本鎖DNA(ssDNA)の伸長, 2) 仲介役のPALB2を介して, BRCA2と結合し, BRCA2を損傷局所へ誘導する, 2つの過程で必須である.*2 *3 1)の十分な長さのssDNAがないとssDNAは姉妹染色分体へ侵入できない.
     
  • BRCA2 BRCA2 DNA repair associated., 13q12.3
     
    BRCA2の機能はBRCA1が多機能を有するのに比べ, HRRに限定している. BRC repeatと呼ばれる8つの繰り返し配列をもち, それぞれのBRC motifを介して, 複数のRAD51と結合する.
     
    BRCA1によりDNA損傷局所に誘導されたBRCA2は伸長したssDNAにRAD51を供給する. RAD51はリコンビナーゼという酵素であり, ssDNAに結合してDNA-RAD51フィラメントを形成し, 姉妹染色分体に侵入してホモロジーサーチ(相同部位探索)を行う相同組み換え修復のエフェクター分子として働く.
     

DNA二本鎖切断(double-strand break: DSB)を配列エラーなく元通りに修復する機構がHRR. 細胞にとって, DSBは一本鎖切断(single-strand break: SSB)にくらべより致命的であり, 可及的速やかに修復する必要がある.

DSBは, アントラサイクリン系や架橋剤などの化学療法薬, 放射線の他, DNA複製にともなって発生する.

DSBの修復機構には, 切断端を単純に再結合する, 非相同末端再結合(non-homologous end-joining: NHEJ)と姉妹染色分体を鋳型にして損傷部位をより正確に修復するHRRがある.*4*5

細胞周期において, HRRが可能なのは姉妹染色分体が存在するS期およびG2期に限られる. G1期の細胞はNHEJにより修復される.NHEJは比較的正確であるがDSBの生じ方によってはエラーを起こす可能性がある.

 

相同組み換え修復メカニズム

相同組み換え修復*6

DNArepair_Kumikae.jpg
 

DNA二重鎖切断は染色体の欠失や転座をひきおこす重篤なDNA損傷で, 電離放射線により誘発されることが知られていた.

最近の研究では, 損傷塩基と複製フォークの衝突によってもひきおこされることが示された.

塩基, およびヌクレオチド除去修復では, 損傷塩基を除去後に無傷の一本鎖DNAを鋳型にして修復合成できるが, DNA二重鎖切断にはこの方法が使えない. 修復には, S期あるいはG2期に存在する姉妹染色体分体の相同な部位を鋳型として使用する.

1. 損傷部に複合体MRN(MRE11/RAD50/NBS1), BCRA1, およびDNAヌクレアーゼCtIPとの複合体が形成される.

2. CtIPがDNA切断端から3'側のDNAを切除して, 一本鎖DNAを生成, RPAとの結合により安定化する.

3. 次にBRCA2がRPAとRAD51との交換反応を促進, 一本鎖DNAにRAD51が巻きついたヌクレオフィラメントを形成する.

4. RAD51フィラメントは, 姉妹染色分体の塩基配列が相同な部位に侵入し, CtIPが分解した一本鎖のそれぞれが修復合成される. その後, ホリデイジャンクション中間体を経由して修復が完了する.

  • ホリデイジャンクションはHolliday Rにより遺伝子組み換え機構を説明するモデルとして提唱された. 二本のDNA二重鎖の一本鎖の鎖間交換により, それぞれのDNA二重鎖が鎖と交換していない鎖からなりたつ中間体構造.

5. MRN複合体の成分NBS1を欠失したナイミーヘン症候群(Nijmegen breakage syndrome: NBS)では高頻度にリンパ腫の発生が報告されている.

BRCA1, BRCA2は家族性乳癌のタンパク質でありゲノム安定性に重要なタンパク質である.

 

合成致死性, PARP阻害薬の作用機序

合成致死性(Synthetic lethality): 酵母遺伝学の言葉で, ある1つの遺伝子Aに欠損がおこっても, その機能が他の遺伝子Bにより補完されると細胞は何ら不都合がないのに対し,
お互いに補完しあう遺伝子A, B両方に欠損がおこると細胞が死ぬ現象.

PARP阻害薬の作用機序は合成致死性であり, この場合の遺伝子AはPARP, 遺伝子Bは, BRCA1/2を含むHRRに必須な遺伝子となる.

PARPの機能

PARP(poly(ADP-ribose) polymerase)は, ポリADPリボシル化により側鎖をもつADPリボース鎖を, PARP自身を含む標的タンパク質に付加する酵素である.

ADPリボース鎖は種々のDNA修復タンパク質をDNA損傷部位に誘導し, DNA一本鎖損傷修復(single-strand break repair:SSBR),と代替非相同性末端再結合(Alternative non-homologous end-joining: Alt-Ej)に必須な役割を果たす.

ヒトではPARPは18ものメンバーをもつファミリーを形成するがこれらの機能に関わるのは主にPARP1であり, PARP2は一部補完的な役割を果たしていると考えられている.

乳癌のmolecular classification

2000年, Perou CM, Sørlie Tらは, DNAマイクロアレイをもちいて, 遺伝子発現パターンによる乳癌分類をおこなう. 同一腫瘍で再現性のある発現パターンを示す496遺伝子のサブセットを選択し, intrinsic gene subsetとしてこれらを乳癌検体で再検討しintrinsic subtype分類を樹立した.*7*8


*1  Venkitaraman AR.Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002 Jan 25;108(2):171-82.
*2  Xia B, et al. Control of BRCA2 cellular and clinical functions by a nuclear partner, PALB2. Mol Cell. 2006 Jun 23;22(6):719-29.
*3  Zhang F, et al. PALB2 links BRCA1 and BRCA2 in the DNA-damage response. Curr Biol. 2009 Mar 24;19(6):524-9.
*4  Ciccia A, et al, The DNA damage response: making it safe to play with knives. Mol Cell. 2010 Oct 22;40(2):179-204.
*5  Ceccaldi R, et al. Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break.Trends Cell Biol. 2016 Jan;26(1):52-64.
*6  渋谷正史ほか編集 がん生物学イラストレイテッド2011;155-157, 羊土社 東京
*7  Perou CM, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52.
*8  Sørlie T, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74.

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Last-modified: 2018-06-14 (木) 20:15:28 (10d)