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CD23 and CD21 molecule

 

CD23/FcεR兇CD21はIgE産生とB細胞分化に重要な役割をになっている. (B細胞特異的抗原)

 

CD23

IgE受容体のうち, 低親和性IgE受容体(FcεR; Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor)でありC型レクチンファミリーに属する.

高親和性IgE受容体(FcεR)は主にマスト細胞, 好塩基球, 樹状細胞に発現しI型アレルギー反応を惹起する中心的な分子である.

CD23は主にB細胞に発現し, 抗原-IgE複合体が結合して, IgE産生調節に関与する.

気道や腸管上皮細胞のCD23は抗原-IgE複合体のtranscytosisに関与する.免疫複合体を細胞内に取り込み分解して, B細胞のようにリサイクルして細胞表面に抗原-IgE免疫複合体を発現はさせない.

FcεR, FcεR/CD23いずれもIgEのCε3領域と結合する.

NCBI Gene; FCER2 ID2208 @19p1.32

  • CD23 タンパク質は、可溶性の分泌型としても存在し、強力なマイトジェン成長因子として機能する.
  • FCRE2遺伝子についてスプライシングにより転写変異体が産生され異なるCD23アイソフォームをコードするとされている。
     
CD23molecule.jpg

CD23の構造

細胞内部分

N末端から22アミノ酸残基の細胞内部分と26残基の膜貫通部分がある. 細胞内部分の違いで2つのアイソタイプがあり, N末端からMEEGQYSと続くCD23aとMNPPSQとなるCD23b. その後はまったく変わらない. (機能的には細胞内にチロシンがあるかないかでリン酸化がかわるかもしれない.)

CD23aは成熟B細胞に限局し, CD23bは単球, 好酸球などに分布する. 刺激されるとともに細胞内cAMPが増加し, CD23aではPLCの活性化からIP3産生, 細胞内Ca2+濃度が増加し, 増殖へ向かう.

CD23bではPLCの活性化ではなく, iNOS(inducible nitric oxide synthase)活性化とスーパーオキシドの分泌となる.

細胞外支持部分

TMの後, 115残基の線維部分がある. ここには17残基のロイシンがあって7残基間隔で分布するロイシンジッパーが3カ所ある.これを含んだαヘリックスとして組み紐のようにホモ三量体を形成している.

細胞膜からレクチンまでのαヘリックスにあるM(メチオニン)150は切断部位で, ここで切れると糸のきれたレクチン部分が可溶性25kDaのsCD23となる.

切断部位は同定されていないが, 70-150残基のあいだに切れやすいところが3か所あり, 29, 33, 37kDaのsCD23が見つかっている.

レクチン部

分子の半分を占める残りの122残基には6つのシステインがあり, C型レクチンとして球状構造をとる. その先に37アミノ酸のしっぽがある. しっぽにはDGR配列(逆位のRGD配列)があって, フィブロネクチン, フィブリンなどに見られた接着モチーフとして働きうる.

球状レクチンには, リガンドのIgE糖鎖, CD21のD5の糖鎖, CD11b, CD11cの糖鎖などが結合する.

 

CD23の局在

成熟B細胞と単球, マクロファージが主なCD23の局在細胞.

上記の他, T細胞, 好酸球, 血小板, Langerhans細胞, 胸腺上皮, リンパ節濾胞樹状細胞にも発現する.

B細胞では, IgM, IgDダブルベアリング細胞, またIL-4刺激, T細胞B細胞間刺激による活性化B細胞のマーカとされる

CD23bが上記細胞に広く分布するのに対し, CD23aは休止期B細胞のみに発現する他, EBVに活性化されたB細胞にも強く発現している.

 

CD23の機能;CD23はリガンドの種類が多く, 発現細胞も多いことから機能は広範囲にわたる.細胞別やリガンドの種類により異なる.

1. B細胞に発現しリガンドがCD21の場合

B細胞の全般的な分化, 増殖に働く. 抗原侵入により抗原抗体補体複合体が形成されると, C3dgにB細胞のCR2(complement receptor2)であるCD21が結合, CD21のD5ドメインに別のB細胞のCD23が結合する. B細胞相互間のhomotypic aggregationとなり, 両方のB細胞が活性化されることになる.

CD23aの細胞内部分には, TyrとSerがあり硫酸化されカゼインキナーゼ兇侶觜臧位となり細胞内Ca2+濃度上昇とPKC(プロテインキナーゼC)の経路によりB細胞の分化増殖に向い, 抗体産生に結びつく.

2. B細胞でIgEがリガンドの場合

CD23欠損マウスでは,血清IgE値が上昇することがわかっており,CD23はIgE産生に抑制的に働くことが示されている*1

ヒトCD23の解析により,CD23とIgEが結合すると,IgEの定常部領域の一部が構造的に変化し,IgEのFcεRI結合部ドメインがClosed conformationになることで,IgEとFcεRIとの結合が阻害される*2.CD23およびFcεRIの2種類のIgE受容体は異なる性質を持つ.

もう一つのIgE受容体 -高親和性IgE受容体; FcεRI

FcεRI-C.jpg

IgEはFc部位と呼ばれる部位を介して細胞表面のIgE受容体(Fcε受容体)と呼ばれる分子に結合することが知られており、Fcε受容体はマスト細胞、好塩基球、好酸球等の細胞に発現している。Fc受容体に対して抗体が結合し、細胞の細胞内顆粒に蓄えられているヒスタミンなどのメディエーターはFc受容体に抗原が結合することにより誘発され、種々のアレルギー反応に関与している。

IgE受容体にはIgEに対して高親和性を示すFcεRIと低親和性のFcεRII(CD23)が存在する.これらは細胞膜を貫通して細胞内外にまたがっているが、FcεRI はα鎖, β鎖, γ鎖から形成され, 細胞外領域に免疫グロブリン様ドメインを複数個有しており、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。

分泌されたIgEがFcεRIへ結合し,さらに抗原により架橋されダイマーを形成すると細胞内のLynやSykといったチロシンキナーゼが活性化されることで細胞内にシグナルが伝達され,脱顆粒や脂質メディエーター/サイトカイン産生につながる.主に血管透過性亢進,末梢血管拡張や腺分泌の亢進,平滑筋収縮などの作用が生じ,各臓器にて特徴的な症状を呈する.

ヒトではマスト細胞と好塩基球以外に, 樹状細胞, Langhans細胞にも発現し, これらの細胞に発現するFcεRIはα鎖とγ鎖のダイマーから形成される. *3ヒトのFcεRIはαβγ2だけでなく, αγ2の複合体でも細胞表面に発現することが遺伝子導入実験で確認されている.

α鎖は免疫グロブリンスーパーファミリーに属しN末端にリーダーシークエンスをもち, IgEと結合する.

β鎖はリーダーシークエンスが存在せず, 4か所の膜通過部分をもちN末端C末端はともに細胞質内に存在する. β鎖はFcεRIの細胞表面発現とγ鎖を介する細胞内シグナルの増強作用(amplifier)をもつ.

γ鎖はリーダーシークエンスをもちダイマーを形成,Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAMs)を有し, 細胞内シグナル伝達に関与する.

 
 

リンパ腫細胞に発現するCD23

濾胞内外樹状細胞ではなく, リンパ腫細胞にCD23の発現が報告されている悪性リンパ腫/血液悪性腫瘍.

1. Chronic lymphocytic leukaemia/ small cell lymphoma;

  • CD19+/CD20+, sIg+, CD5+, CD23+, cyclinD1-が典型的.
  • CLL あるいは B-cell chronic lymphoproliferative diseaseと診断されたMD Anderson cancer center 372症例. CD19+,CD5+, CD23陰性症例(6%)はCD23陽性CLLよりも臓器症状が強く, 予後も良くなかった.CD23陰性症例は,再診断で Mantle cell leukaemia(70%), splenic marginal-zone leukemia 3例 (13%), prolymphocytic leukemia (PLL)あるいはPLL/CLL3 (13%)とされ, CD23陰性例は1例のみであった(この例はcyclinD1陰性,典型的な形態で, 治療は不要であった.).*4
    CD19+/CD5陰性症例32例のうち15例(49%)は全例 CD23陰性でありCD23陰性は臨床症状,予後には関係なかった. 11/15例(73%)はsplenic marginal zone lymphomaと,4例はfollicular lymphomaと再診断された.*4
  • CD5-, CD10陰性 CLLはCD5-positive CLLに比べて非常にまれである.末梢血リンパ球増多を示した small B-cell lymphoproliferative disorders250例をreviewし, 6例のCD5-, CD10- CLLを認めた. 臓器障害なし. sIg, CD20+. CD11c, CD23,CD25は種々の発現頻度を示した. CD23は1/3例で陽性.2/3例では陰性.
  • これらCD5陰性 CLLの多くは, PLL, HCL, LPL, non-Hodgkin’s lymphomaの白血化に診断修正される. CD5陰性 CLLが marginal-zone lymphomaの白血化と診断されるのは非常にまれである.*5*6

2. Mantle cell lymphoma;

  • マントルB細胞は, CD23 + IgM + IgD +の典型的な表現型を示し、二次リンパ器官の胚中心領域を囲繞している.
  • FM表現型のCD5 + B細胞は、さまざまなソースから分離でき、すべてが同様の形態的、表現型, および機能的特徴(小型細胞、乏しい細胞質, 変異していないVH遺伝子、T細胞非依存性ポリクローナル活性化因子へ応答する自然抗体を産生する)。
  • CD5 + B細胞は胎児期に優勢であるが, その数は年齢とともに減少する. しかし, ヒト男性とマウスの両方の高齢者でCD5 + B細胞が再び増加することが示され正常なCD5 + B細胞の悪性形質転換による, 高齢者CLLと中年のMCL発生率増加の説明になるかもしれない.
  • Smoldering mantle cell lymphomaではCD23陽性リンパ球が著増する. *7
  • B症状なし, LDH, β2-microglobulin levelsは正常. MCL-International Prognostic Index (MIPI) scoreは低く, 腫瘍最大径は 3 cm未満, 脾臓サイズ < 20 cm, PET/CTではStandard Uptake Value max <6, Ki-67は30%未満.
  • 免疫表現型が特徴的で, CD5と CD38は陰性, CD23陽性リンパ球成分が著増, CD200高発現, kappa light chain restrictionあり. C-myc, TP53 および NOTCH1/2遺伝子変異なし.
  • 芽球/多型細胞は認められない. 腫瘍発育は2-3か月の短期ではなく, 6ヵ月間隔の評価で十分な速度である.
  • Mantle cell lymphomaのCD23発現は CD200の発現と関連している. *8

3. Follicular lymphoma

FDC meshworkにCD23/CD35, CD21が陽性になるのは有名, 既知のことですが・・・

  • Diffuse follicular lymphoma variant; WHO2016で定義された病理形態的にも遺伝学的にも特殊なFLの一型*9*10CD10とCD23が腫瘍細胞に陽性となる.-->Diffuse follicular lymphoma variant
  • 特殊でまれな CD5-positive FLのリンパ腫細胞にCD23発現が報告されている. *11
  • まれなreverse variant of follicular lymphomaにCD23発現の報告あり.*12
  • Follicular lymphoma with diffuse growth pattern で発症, 寛解8年後にconventional type FLを再発したcase-->IWTcase

4. Marginal zone lymphoma;

  • Marginal zone lymphomaの芽球転化8症例を報告*13. CD5, CD23発現が(3/8casesにCD23陽性)が芽球転化例のphenotypeを表わしている可能性がある.

5. lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstroem Macroglobulinemia

  • WHO分類のLPL/ WM典型例では, 60-80%がCD5(-)CD10(-)CD23(-)である.しかし,この抗原発現パターンの変化は普通に観察され,CD23は最高40%の症例に陽性となり最も顕著 といえる. 典型的な遺伝子異常が見られない場合は,LPL/WMの他のB細胞腫瘍との鑑別が難しくなる. *14

6. Primary mediastinal large B-cell lymphoma, Diffuse large B-cell lymphoma,NOS

縦隔Mediastinal large B-cell lymphomaの大部分(70%)がCD23を強く発現していた. 同じ抗原は非縦隔発生節性 DLBCL(non-mediastinal nodal DLBCL)では, わずか15%, 非縦隔 extranodalDLBCL(non-mediastinal extranodal DLBCLs. )では9%のみに発現している.*15

*16

7. primary cutaneous B-cell lymphoma(large and small cell type)

  • 9例のprimary cutaneous B-cell lymphomaのうち7例では,再発の状況でCD23の発現が観察され,大型リンパ球と小リンパ球の両方に陽性であった. CD23の発現は,1例を除く全例でCD40の染色とパラレルであった.*17

8. plasma cell leukaemia

  • 11番染色体異常を示す症例にCD23が発現している.*18

*1  Nobori T, et al. Deletions of the cyclin-dependentkinase-4 inhibitor gene in multiple human can-cers.Nature1994; 368: 753-6.
*2  Jabs F, et al. Trapping IgE in a closedconformation by mimicking CD23 binding pre-vents and disrupts FcεRI interaction. Nat commun 2018; 9: 7.
*3  Kinet JP.The high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI): from physiology to pathology.Annu Rev Immunol.1999;17:931-72.PMID: 10358778
*4  DiRaimondo? F, et al The clinical and diagnostic relevance of CD23 expression in the chronic lymphoproliferative disease Cancer. 2002 Mar 15;94(6):1721-30.
*5  Huang JC,et al. CD5-negative B-cell leukemias are rarely classifiable as chronic lympho-cytic leukemia. Am J Clin Pathol 1999;111:123-130.
*6  Cartron G, et al.CD5-negative B-cell chronic lymphocytic leukemia: clinical and biological features of 42 cases. Leuk Lymphoma 1998;31:209-216
*7  Ye H,et al. Smoldering mantle cell lymphoma J Exp Clin Cancer Res. 2017 Dec 15;36(1):185. PMID: 29246179
*8  Saksena A, et al. CD23 expression in mantle cell lymphoma is associated with CD200 expression, leukemic non-nodal form, and a better prognosis Hum Pathol. 2019 Jul;89:71-80. PMID: 31054894''
*9  Jaffe ES, et al, Follicular lymphoma. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC: Lyon, 2017, pp 268.
*10  Chapman JR, et al. Unusual Variants of Follicular Lymphoma: Case-based Review Am J Surg Pathol. 2020 Mar;44(3):329-339. PMID: 31688142
*11  Sekiguchi Y , et al. CD5-positive follicular lymphoma: a case report and literature review. Intern Med. 2011;50(8):899-904.PMID: 32245492
*12  Maskey N, et al. A rare face of follicular lymphoma: reverse variant of follicular lymphoma. Diagn Pathol. 2020 Apr 3;15(1):31. PMID: 32245492
*13  Magro CM,Blastic marginal zone lymphoma: a clinical and pathological study of 8 cases and review of the literature. Yang A, Fraga G. Am J Dermatopathol. 2013 May;35(3):319-26.PMID: 23190506
*14  Lin P, et al. Lymphoplasmacytic lymphoma/waldenstrom macroglobulinemia: an evolving concept Adv Anat Pathol. 2005 Sep;12(5):246-55. PMID: 16210920
*15  Calaminici M et al. CD23 expression in mediastinal large B-cell lymphomas. Histopathology. 2004 Dec;45(6):619-24.
*16  Hoeller S, et al. BOB.1, CD79a and cyclin E are the most appropriate markers to discriminate classical Hodgkin's lymphoma from primary mediastinal large B-cell lymphoma. Histopathology. 2010 Jan;56(2):217-28.
*17  Magro C. The expression of CD23 and CD40 in primary cutaneous B-cell lymphomas. J Cutan Pathol. 2007 Jun;34(6):461-6.
*18  Buda G, et al. CD23 expression in plasma cell leukaemia. Br J Haematol. 2010 Sep;150(6):724-5.

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Last-modified: 2021-07-13 (火) 21:08:32 (73d)