磐田市立総合病院 新型コロナ関連lindex ページ

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新型コロナウイルス感染症治療薬候補

治療薬情報できるだけ毎日更新. 最終更新2020-05-28 (木) 12:23:29

未だ確実にCovid-19に効果ある薬というものはありません. 治験や今後の研究成果を慎重に見極める必要があります.

Information for Clinicians on Investigational Therapeutics for Patients with COVID-19 (アメリカCDC)

 
レムデシビルエボラ出血熱治療薬米キリアド・サイエンシズウイルス複製阻害コロナ治験動物(サル)実験で効果 米研究. 4/25日中国の治験で症状改善, ウイルス減少に効果なしとのNewsあり. 中国での初のRCTで効果なしの報告(Lancet)
ファビピラビル(アビガン)*1抗新型インフルエンザ薬富士フイルムHDウイルス複製阻害文献*2 催奇形性あり-注意文書fileアビガン-使用時の催奇形性についての警告.txt
トシリズマブ(アクテムラ)抗リウマチ薬ロシュ抗炎症, 抗IL-6薬国内第III相臨床試験(8Apr2020)*3
ケブザラ仏サノフィなど
ロピナビル・リトナビル合剤(カレトラ)抗HIV薬米アッヴィウイルス感染拡大阻止RCTで有効性を示せず.*4 国内のヒドロキシクロロキンとの3剤併用治験*54/13結果公表予定であるが未発表?
クロロキン抗マラリア薬抗炎症
ヒドロキシクロロキン(プラケニル)SLE治療薬米国立衛生研究所(NIH)に招集された医療専門家パネルは、新型コロナウイルス感染症(COVID19)患者への抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンと抗生物質アジスロマイシンの併用療法を実施しないよう勧告した。2020.4.23
アジスロマイシン抗生物質タンパク質合成阻害
シクレソニド*6抗ぜんそく薬帝人ファーマ炎症抑制
ナファモスタット急性膵炎治療薬タンパク分解阻害
免疫グロブリン製剤(抗体治療)武田製薬・米CSLベーリング回復者血漿抗体による治療コロナから回復した患者の血液を使う「血漿療法」。国内でも早ければ4月中にも試験的な投与が始まる。2020/4/18 17:45日本経済新聞 電子版. コロナウイルス治癒には液性免疫の関与はすくないのではないかという現象が報告されショック.
ストロメクトール(イベルメクチン)*7抗寄生虫薬ウイルス増殖抑制(in vitro)オーストラリアのモナシュ大学の研究チームが発表文献*8
ネルフィナビル(ビラセプト)*9抗ウイルス薬JT(日本たばこ産業)東京理科大学プレリリース(クリックでページに移動)
セファランチン*10白血球減少/脱毛治療薬東京理科大学プレリリースネルフィナビルとの併用
 

アビガン(抗ウイルス薬ファビピラビル) 中間報告: 藤田医科大学は昨日(5月26日)、COVID-19患者に対する観察研究の中間報告を日本感染症学会の公式サイトで発表した。
投与開始から14日目に軽症患者の88%、中等症患者の85%で改善が見られた一方で、重症患者では60%にとどまった。転帰入力時点での死亡率は重症例では32%に上り、高齢者で顕著に高かった。COVID-19は8割以上が軽症で自然軽快する例も多いため、同薬の有効性について「慎重に結果を解釈する必要がある」と結論している。

アビガン(ファビピラビル)との因果関係が疑われる有害事象は24.7%(532人)で報告され、既知の副作用以外に新たなものは見られていないという。--最も多かったのは高尿酸血症・尿酸値上昇(15.5%)で、次いで肝機能障害・肝機能酵素上昇(7.4%)、皮疹・中毒疹(1.4%)、下痢・軟便(0.7%)、腎機能障害・クレアチニン値上昇(0.7%)などが続いた

感染症学会 COVID-19に対する薬物治療の考え方 第2版:http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_drug_200430.pdf

COVID-19 UMIN-CRT臨床試験情報; 新型コロナ感染症の国内CRT一覧

新型コロナのための既存薬の「治験」とは?: コロナ専門家有志の会(政府対策本部の専門家会議や厚労省クラスター対策班等の関係者で組織された専門家の有志の会)

新型コロナウイルス感染症に対する厚生労働科学研究班等への協力依頼について(その2) *11

 
 

SARS-CoV-2に対する抗ウイルス薬剤開発

(論文内容は2020年3月25日の情報を反映)

文献*12

現在,既存の薬がSARS-CoV-2に有効かどうかin vitroおよび臨床試験で検討されている.HIVに対するプロテアーゼ阻害剤やインフルエンザウイルスのポリメラーゼに対する阻害剤,マラリアの治療薬などが報告されている.

レムデシビル

  • 新型コロナウイルス感染による重症肺炎患者53人に、エボラ出血熱の治療薬として開発されたレムデシビルを使ったところ、68%で症状が改善したことを日米研究チームがNew Engl J Medに発表した. *13
     
  • 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する抗ウイルス薬remdesivirの効果をプラセボと比較した初のランダム化比較試験(RCT)で、臨床的改善までの時間および死亡率には両者で有意差が認められなかった。ただし、発症後10日以内の早期投与例では、有意差はないもののremdesivir群で改善が早かった。Lancet online版2020/4/29

ロピナビル・レトナビル合剤(カレトラ)

  • HIVプロテアーゼ阻害剤(ロピナビルとレトナビルとの合剤.商品名:カレトラ)であるが,当初,有望であると考えられてきたものの残念ながら,臨床試験において,有意な効力は認められなかった*14

ファビピラビル(アビガン)

  • インフルエンザのポリメラーゼ阻害剤であるファビピラビル(商品名:アビガン)は,in vitroでは効果が低く,細胞毒性が高いことが報告されているが*15臨床試験においては効果があったという報告もあり*16混乱している.
     
  • 「アビガン錠」について富士フイルム富山化学は3月31日、承認取得に向け国内での治験(国内第III相試験)を開始したと発表した。100例対象に治験、6月末までに終了
    治験実施機関は公開されていないが、同社は、COVID-19患者100例を対象にアビガン投与時の治療効果と安全性を確認し「6月末までに治験を終了したい」(広報担当)としている。
    アビガン治験の詳細-->日経バイオテクの記事

細胞侵入(エントリー)阻害剤: クロロキン, ヒドロキシクロロキン

  • SARS-CoV-1やSARS-CoV-2はACE2を感染受容体に使用している.
    SARS-CoV-1もSARS-CoV-2も感染は主にエンドサイトーシスにより起こり,エンドソーム内でpHが低下し,さらにプロテアーゼによる作用を受けて,スパイクタンパク質が開裂,ウイルス膜とエンドソーム膜が融合し感染する
  • マラリアの薬ではあるクロロキンは, エンドソーム内のpHの低下を阻害する. ジカウイルスなどさまざまなウイルスの感染を抑制することが知られている.実際,SARS-CoV-2の感染もin vitroでは効率良く阻害している*17
  • クロロキンの副作用を低減したヒドロキシクロロキン(商標名:プラケニル)でも効果は認められている*18*19
    プラケニルは2015年に承認され,全身性エリテマトーデス(SLE)などの自己免疫疾患に処方されている.プラケニルは,国内においても2例ではあるがCOVID-19の治療に使われ、一定の効果があったとされる*20
  • ネコのコロナウイルス感染症においても,クロロキンの効果は確認されている*21さらに,ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン(商品名:ジスロマック)を併用した場合,抗ウイルス作用の相乗効果が見られ,投与後5日以内でウイルスが検出されなくなったとの報告(6症例すべて)もある*22
  • クロロキンアジスロマイシン両薬剤の併用は,心電図のQT間隔の延長をもたらし,それによる重症心室性不整脈を惹起する危険があるとされ,アメリカ食品医薬品局(FDA)は注意喚起している.ヒドロキシクロロキンと別の薬剤との組み合わせの臨床試験の結果が待たれる.
  • 米国立衛生研究所(NIH)に招集された医療専門家パネルは、新型コロナウイルス感染症(COVID19)患者への抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンと抗生物質アジスロマイシンの併用療法を実施しないよう勧告した。2020.4.23
     
  • 米大統領期待の抗マラリア薬、コロナ患者の死亡率上げる恐れ=研究*23
  • 新型コロナ患者への抗マラリア薬投与、「致死率高く効果なし」の研究報告*24
  • 新型コロナで注目の抗マラリア薬、むしろ死亡率上げる恐れ 研究*25

カモスタット(フォイパン), ナファモスタット(フサン) 

  • コロナウイルス感染に必要な細胞由来プロテアーゼもすでに同定されており,況針豐喞矛織札螢鵐廛蹈謄◆璽次TMPRSS2)がその一つである.
  • TMPRSS2に対する阻害剤(一般名:カモスタット;商品名:フォイパン)はin vitroでは,SARS-CoV-2の感染抑制効果がみられている*26
    最近,東京大学の井上純一郎教授らのグループは,セリンプロテアーゼ阻害剤で,急性膵炎などの治療薬として使われているナファモスタット(商品名:フサン)が,カモスタットの10分の1以下の低濃度で阻害効果があることを見出した*27

イベルメクチン
The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro*28

  • イベルメクチンは、in vitroでCOVID-19原因ウイルス(SARS-CoV-2)を阻害する.
  • イベルメクチン単独で細胞培養において48時間でウイルスを約5000倍削減できる
  • イベルメクチンは寄生虫感染に対してすでにFDAの承認を受けているため、Covid-19に転用可能性である.
  • イベルメクチンは、WHO必須医薬品モデルリストに含まれているため、広く入手が可能.

既存の薬剤のSARS-CoV-2阻害効果のin vitro実験はすさまじいスピードで行われており,数カ月以内に効果がある薬剤のリストアップは完了するであろう.薬剤のin silico スクリーニングも世界各国でなされている.新薬の場合,安全性の確認や前臨床試験に年単位の時間がかかるが,既存の薬剤で効果があるものを組み合わせれば,治療への道は開けると期待している.多くの人が,自身の免疫によりウイルスを排除していることを鑑みれば,特異性の高い薬でなくとも,効果は期待できるのではなかろうか.*12

 
 

Covid-19回復患者血漿由来免疫グロブリンによる治療

  • アメリカ他での治験が開始されている.
  • しかし! JACIから抗体産生不全の新型コロナ患者7人の症例報告*29.
  • 特筆すべきは、先天的にB細胞(抗体を作る細胞)がいない疾患の2人(患者1と2)で重症化せずに治癒していることです。一般の重症患者では、B細胞が激しい免疫反応を起こす中心的役割を担っている可能性を示唆.
  • これは, 抗体が働く液性免疫はコロナの治癒に関与していない可能性があるかもしれないということ!
  • B細胞にもいろいろな種類 Bregなどがあり, 機序の解明は一筋縄ではいかない.
     
     

新型コロナウイルス(SARS-Cov-2)のワクチン療法

  • フランスSanofi社と英GlaxoSmithKline?(GSK)社は, 2020年4月14日、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のワクチン開発で提携すると発表した。
    Sanofi社の遺伝子組換え技術とGSK社のアジュバント技術を活用したワクチンの開発に直ちに着手し、2020年下半期には臨床入りさせる計画. (日経バイオテク:2020.4.20記事)
  • 共同開発するワクチンは、新型コロナウイルスがヒト(宿主)細胞に侵入するときに働くウイルス表面のスパイク(S)蛋白質をコードする遺伝子配列をSanofi社が設計, GSK社が開発するアジュバントを適用する。

コロナウイルスに対するワクチン*12

  • 家畜や伴侶動物に重要なコロナウイルス感染症に関しては,古くからワクチンが開発されている.国内で販売されているのは,ブタ流行性下痢ウイルス(弱毒生,不活化),ブタ伝染性胃腸炎ウイルス(弱毒生,不活化),ウシコロナウイルス(不活化),ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス(弱毒生,不活化),イヌコロナウイルス(弱毒生,不活化)である.
  • 弱毒生ワクチンはいずれも培養細胞で高継代して病原性を減弱させたものである.これらのコロナウイルスに対するワクチンは比較的有効であるが,ニワトリ伝染性気管支炎ウイルスは抗原変異が激しくワクチンの効力に差が見られる*30
  • ネココロナウイルス(FeCoV)に関しては,米国で弱毒生ワクチンが販売されているが,抗体媒介性感染増強作用(antibody-dependent enhancement:ADE)への懸念や,野外流行株との違いから,日本と欧州では販売されていない.
  • ADEとは,ウイルスに対する抗体が,IgGに対する受容体(FcRγ)を発現している細胞(マクロファージなど)へのウイルス感染を増強する現象である.この現象は,出血熱を引き起こすデングウイルスで有名であるが,ネココロナウイルス(FeCoV)でも起こる*31
    • ワクチン実用化への懸念--抗体依存性感染増強 Antibody dependent enhancement(ADE); 中途半端な抗体誘導は抗体依存性の炎症反応ADEにより, 新型コロナウイルス肺炎を悪化させる可能性がある. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19--Iwasaki A, et al. Nature Reviwes Immunology
  • SARS-CoV-1やMERS-CoVでもADE現象は知られており,分子メカニズムの解析も進んでいる*32*33
  • SARS-CoV-2にADE現象があるかどうかは詳しく検討する必要がある.FeCoV感染ネコでは,免疫によってコロナウイルスは完全に排除されないが,SARS-CoV-2においては,ウイルス感染から回復した人が多数であること,頭数は少ないものの,アカゲザルにおける感染実験においても,ウイルスは完全に排除されているというプレプリントの報告があり&note{:Bao L, et al:bioRxiv, doi: 10.1101/2020.03.13.990226(2020)-32),ヒトを含む霊長類は免疫によってSARS-CoV-2を排除する能力は十分もっていると考えられる.
  • SARS-CoV-2感染者では抗体価が上昇してもウイルスが排除されない例*34や,免疫抑制状態になっていることも報告されている*35
  • SARS-CoV-2感染からの回復メカニズムについては,完全には理解されておらず,抗体とともに細胞性免疫が大きな役割を果たしている可能性が考えられる.(BCGのオフターゲット効果もこの点に関与しているかもしれない)

一般的にワクチンは動物を用いた前臨床試験を行ってから,ヒトに接種する臨床試験を行うが,今回は,緊急度が高いということで,前臨床試験をスキップして,臨床試験を行う事例が欧米から報告されている.ワクチンによる副作用や,ADEによる感染助長の可能性もあるので,限定的に慎重に行うことが求められる.*12

 

RA系阻害薬はCOVID-19の重症度に関連みられず

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)で入院中、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)またはアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を服用している高血圧患者が、COVID-19の重症度や死亡リスクを上昇したかどうかを検討。これらのRA系阻害薬の服用はCOVID-19の重症度や死亡率と関連しないことが示唆された。*36


*1  https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00066852
*2  https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14305
*3  中外製薬は4月8日、新型コロナウイルス肺炎(COVID-19肺炎)治療薬としての承認取得に向け、ヒト化抗IL-6受容体抗体「アクテムラ」(一般名:トシリズマブ)の国内治験を実施すると発表した
*4  Cao B, et al A Trial of Lopinavir?Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
*5  https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs031190227
*6  https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00059259
*7  https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00049234
*8  &note{:Bray M,et al. Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors' responses. Antiviral Res. 2020 Apr 21:104805. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104805. [Epub ahead of print]
*9  https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00057384
*10  https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00050591
*11  2020年4月2日-事務連絡:令和2年4月2日都 道 府県各保健所設置市衛生主管部(局)御中特別区厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部:https://www.mhlw.go.jp/content/000618587.pdf
*12  宮沢孝幸, 中川 草 新型コロナウイルスSARS-CoV-2の比較ウイルス学と比較ゲノム解析 2020年5月号 実験医学online:羊土社 - 羊土社 (登録してログインで全文にアクセスできます) 詳細で理解しやすい論文
*13  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016?query=RP
*14  35) Cao B, et al:N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa 2001282(2020)35).
*15  Wang M, et al:Cell Res, 30:269-271, 2020 36)
*16  Cai Q, et al:Engineering, doi: 10.1016/j.eng.2020.03. 007(2020)37)
*17  Wang M, et al:Cell Res, 30:269-271, 202036).
*18  Yao X, et al:Clin Infect Dis, doi: 10.1093/cid/ciaa237(2020)38)
*19  Liu J, et al:Cell Discov, 6:16, 202038)39)
*20  日本感染症学会:ヒドロキシクロロキンを使用し症状が改善したCOVID-19の2例.http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200312_5.pdf(2020年3月10日公開)40).
*21  Takano T, et al:Antiviral Res, 99:100-107, 2013 41)
*22  Gautret P, et al:Int J Antimicrob Agents:105949, 2020 42).
*23  https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20200422-00000081-reut-n_ame
*24  https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20200422-35152762-cnn-int
*25  https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20200422-00000010-jij_afp-int
*26  Hoffmann M, et al:Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.02. 052(2020)11)
*27  東京大学医科学研究所:新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定.https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/press/page_00060.html (2020年3月)43)
*28  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011 Author links open overlay panel Leon Caly et al.
*29  Isabella Quinti, et al. A possible role for B cells in COVID-19?: Lesson from patients with Agammaglobulinemia. Journal of Allergy and Clinical Immunology Available online 22 April 2020 In Press, Journal Pre-proofWhat are Journal Pre-proof articles. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.013
*30  Jordan B:Vet Microbiol, 206:137-143, 2017-29)
*31  Takano T, et al:J Gen Virol, 89:1025-1029, 2008-30)
*32  Wan Y, et al:J Virol, doi:10.1128/JVI.00127-20(2020-27)
*33  Jaume M, et al:J Virol, 85:10582-10597, 2011-31)
*34  Zhao J, et al:medRxiv, doi: 10.1101/ 2020.03.02. 20030189(2020)-33)
*35  Diao B, et al:medRxiv, doi: 10.1101/ 2020.02.18. 20024364(2020)-34)
*36  Juyi Li, et al. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA cardiology. 2020 Apr 23; doi: 10.1001/jamacardio.2020.1624.

添付ファイル: fileアビガン-使用時の催奇形性についての警告.txt 132件 [詳細]

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Last-modified: 2020-05-28 (木) 12:23:29 (152d)