Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors-WHO2016 CNS tumor

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WHO 中枢神経系腫瘍新分類 2016

Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors †

Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumorのWHO2016分類

• Diffuse astrocytoma, IDH-mutant
  • Gemistocytic astrocytoma, IDH-mutant
     
• Diffuse astrocytoma, IDH-wild type
   
• Diffuse astrocytoma, NOS
   
• Anaplastic astrocytoma, IDH-mutant
   
• Anaplastic astrocytoma, IDH-wild type
   
• Anaplastic astrocytoma, NOS
   
• Glioblastoma, IDH-wild type

• Giant cell glioblastoma
• Gliosarcoma
• Epithelioid glioblastoma
   

• Glioblastoma, IDH-mutatnt
   
• Glioblastoma, NOS
   
• Diffuse midline glioma. H3K27M-mutant (ヒストン3のテール27番のリジン[K]がメチオニン[M]に変異しているという意味）---> ヒストンテールを調べる
   
• Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted
   
• Oligodendroglioma, NOS
   
• Anaplastic oligodendroglioma, IDH-mutatnt and 1p/19q-codeleted
   
• Anaplastic oligodendroglioma, NOS
   
• Oligoastrocytoma, NOS
   
• Anaplastic oligoastrocytoma, NOS
   

腫瘍分類にIDH変異ほか, 遺伝子学的異常の検索が必要 ---> IDHのページをみる

IDH変異のtumorigenesis †

IDHの関与する腫瘍発生-分子学的機序　Clin Cancer Res 2016; 22(8):1837-1843より引用改変

正常IDH1/ 2は, いずれもクエン酸回路でNADPH依存性にイソクエン酸からαケトグルタル酸α-ketoglutarate(αKG)への転換を触媒する酵素(図:TCA cycle )

IDH1変異の70%以上はR132に, IDH2の変異では, R140ないしR172にほぼ限局している。

IDH2 R172変異の部位はIDH1の変異箇所であるR132とタンパク質の構造上全く同じ位置にあたる. これらの変異は互いに排他的に生じており, 両変異は細胞に同じような作用を与えているかもしれない.*1*2*3*4*5*6

これらのアミノ酸は酵素活性の重要な部位に相当し変異により本来の基質特異性が大きく変化し(機能獲得型変異), 本来の機能であるイソクエン酸からαKGへの触媒活性はいちじるしく障害される。一方でαKGから2ヒドロキシグルタル酸(R-2HG)の反応が促進される。

異常IDH1/2により蓄積するαKGアナログのR-2HGは「Oncometabolite」として種々のターゲットタンパクや遺伝子に影響をおよぼす。たとえば, TET2活性を競合的に阻害することが生化学的に示されている。この過剰生産された2HGによるTET2機能障害が腫瘍化にかかわっていることが推察されている