静岡病理医会

EML4-ALK non small cell lung cancer

EML4-ALK positive lung cancer

静岡県立がんセンター 中島孝

Virtual Slideによる4症例の呈示が行われました。

この特異的fusion geneを示す肺癌はX-pではGGOを示さない, acinar typeの癌であり, BAC typeには見られないのが特徴といわれています。(-->CHUBU1090参照ください)

SPSの4症例およびIwata City Hospitalの2症例の組織病理を提示しました。
40歳代一人、あとは皆さん60歳代から80歳代と、EML4-ALK肺癌は高齢者であっても発生している。ようです。

 

ALK陽性肺癌の組織学的特徴 静岡がんセンタ 中島 孝先生 講演から--どんな形態的特徴の肺癌がEML4-ALK陽性となるのだろう?

1.TTF-1陽性の末梢性肺癌

2.粘液産生

3.腺房腺癌 acinar adenocarcinoma

4.印環細胞癌

 

注:Case01-04のphotos使用は中島先生の許可がないと無断使用になります

HEHE2ALKTTF-1
Case011-1.jpg(980.8KB)1-2.jpg(228.4KB)1-3.jpg(637.5KB)
Case022-2.jpg(816.3KB)2-3.jpg(861.3KB)2-4.jpg(618.1KB)
Case033-2.jpg(864.8KB)3-3.jpg(807.0KB)3-7.jpg(580.9KB)3-6.jpg(540.1KB)
Case044-2.jpg(1013.7KB)4-4.jpg(957.6KB)4-6.jpg(613.1KB)

Case01: Moderately to poorly differentiated acinar adenocarcinoma (T1aN0M0) 6th decade female

Case02: Moderately differentiated acinar adenocarcinoma (T1bN0M0) 6th decade female

Case03: Signet ring cell carcinoma (T1aN0M0) 8th decade male

Case04: Poorly differentiated adenocarcinoma with signet ring cells (T1aN0M0) 7th decade male

HEHE2HE3ALK
Case05iwt01.jpg(999.3KB)iwt01-2.jpg(993.2KB)iwt01-3.jpg(991.6KB)iwt01-4.jpg(881.0KB)
HEHE2ALK
Case06iwt02-1.jpg(979.2KB)iwt02-2.jpg(1017.2KB)iwt02-3.jpg(872.7KB)

EML4-ALK IHC+ cases, Iwata City Hospital (Case05 and Case06)

Case05: Moderately to poorly differentiated adenocarcinoma metastasized to pituitary gland, pituitary gland, biopsy(stageIV), 6th decade male
diplopiaで発症し, pituitary gland tumorが発見され,adenoma DxでTSS, 病理adenocarcinoma metastasis. further examによりLK, multiple metastasesのDx.

Case06: Moderately differentiated adenocarcinoma, TBB, 4th decade female

Case01-06とも上記の範疇にはいる組織像を呈しています。

BAC non-mucinous, adenocarcinoma in situにALK+の症例があるか?

中島先生の所属される静岡がんセンターからBAC, non-mucinous type症例がご提示されました。Cancer Sciに論文が出ています. 形態診断の点からdisscussionが必要になると思われます。

Yamamoto M, et al, Small non-mucinous bronchioloalveolar carcinoma with anaplastic lymphoma kinase immunoreactivity: a novel ALK fusion gene? Cancer Sci. 2012 Feb;103(2):390-2. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.02136.x.

Abstruct
Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 and anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) and kinesin family member 5B (KIF5B)-ALK are newly identified transforming fusion oncogenes causing non-small-cell lung cancers. These molecular abnormalities have become detectable using not only molecular biological methods, but also highly sensitive immunohistochemistry. During the immunohistochemical study of ALK expression in adenocarcinoma of the lung, we unexpectedly discovered that a small bronchioloalveolar carcinoma (BAC) showed strong ALK immunoreactivity. However, FISH studies failed to reveal EML4-ALK and KIF5B-ALK fusion genes in this BAC. These findings suggest the possibility that a novel or unknown ALK fusion gene plays a crucial role in BAC development. PMID:22296236

静岡がんセンターの症例についての報告です。組織図はBACで置換性増殖を示す異型呼吸上皮が免疫染色でALK+となっています。精査でALKのpartnerはEML4, KIF5Bの既知の遺伝子ではないようです。

免疫染色は増加したALKがエピトープなので, EML4-ALKがそまっているわけではないようです(確認必要)。ALK-positive BAC, non-mucinousでは未知のALK partner geneがあるかもということですね。

EML4-ALK融合型遺伝子*1*2

ALK:anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase (2p23)-->NCBI page

ALK遺伝子は未分化大細胞リンパ腫においてt(2;5)(p23;q35)転座の結果,NPM(nucleophosmin)と融合遺伝子を生じる遺伝子として同定, 報告された.*3*4 細胞膜貫通型チロシンキナーゼをコードし, その細胞外領域で何らかのリガンドと結合すると活性化し細胞増殖・遊走に働くと考えられている。正常ALKはヒト・マウスにおいて神経細胞分化, 再生, シナプス形成, 筋細胞遊走などに関与していると推察されている。(別名:CD246; NBLST3)

EML4: echinoderm microtubule associated protein like 4 (2p21)-->NCBI page

細胞形態形成や細胞内物質移動に重要な微小管(microtube)に結合するタンパクの一種をコードする遺伝子。棘皮動物で最初に同定されたが高等真核生物における細胞内機能はほとんど不明。(別名:C2orf2; ELP120; EMAP-4; EMAPL4; ROPP120)

 

EML4遺伝子とALK遺伝子はヒト第2染色体短腕(2p)上において12Mbpしか離れていない部位に互いに反対向きに存在する。各遺伝子上でゲノム切断がおこり、ついで非常に小さな逆位 inv(2)(p21p23)を形成することでEML4-ALK融合が形成されるようである。(通常のGバンド法では検出困難). この融合遺伝子はEML4のcoiled-coil構造により恒常的に2量体化し、常時活性化されたチロシンキナーゼ活性により発がんを誘導することが確認されている*5

EML4-ALKfusion01.jpg

Coiled-coil motif:より合わせコイルモチーフ: 2つのαへリックス(コイル)で互いに巻きあっているタンパク質のモチーフ(三次元構造). 2つのαへリックスが別のタンパク質にある場合, コイルドコイルの形成により二量体が生じる。

  • ALK遺伝子の切断点は、肺癌の他、リンパ腫、軟部腫瘍などでもほぼすべてexon20である。
  • EML4-ALK融合遺伝子陽性肺癌ではEGFR, KRAS変異はなく、排他的.*6 *7

    EGFR変異に二次的にALK変異が出現する肺腺癌も記載されている。同時出現は当然ながら治療に抵抗性のようです*8

  • EML4タンパクにはBasic domain, HELP domain, WD(WDリピートドメイン)がある。Coiled-coil motifがあるBasic domainを含むEML4遺伝子断片が融合タンパク機能に重要。
  • EML4にはexon2, exon6, exon13, exon18, exon20, exon21の6か所にALK exon20とアミノ酸翻訳フレームを保つように融合が可能な切断点候補があり種々のEML4-ALKバリアントが存在すると考えられる。
  • EML4-ALK検出には上記バリアント検出可能な, multiplex RT-PCRが必要となる*9*10

*1 曽田 学 EML4-ALK融合型癌遺伝子の発見 医学のあゆみ 2011; 237(12): 1095-1099
*2 曽田 学ほか EML4-ALK融合型チロシンキナーゼ-発見から臨床応用へ 医学のあゆみ 2012; 240(13): 1078-1084
*3 Morris SW, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma.Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4. Erratum in Science. 1995 Jan 20;267(5196):316-7. PMID: 8122112
*4 Shiota M, et al. Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3. Oncogene. 1994 Jun;9(6):1567-74. PMID:8183550
*5 Soda M, Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.Nature. 2007 Aug 2;448(7153):561-6. Epub 2007 Jul 11.Comment in Cancer: broken genes in solid tumours. [Nature. 2007]PMID:17625570
*6 Inamura K, et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. Mod Pathol. 2009 Apr;22(4):508-15. doi: 10.1038/modpathol.2009.2. Epub 2009 Feb20.PMID:19234440
*7 Takahashi T, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol. 2010 Mar;17(3):889-97. doi: 10.1245/s10434-009-0808-7. PMID:20183914
*8 Sasaki T, et al.A novel ALK secondary mutation and EGFR signaling cause resistance to ALK kinase inhibitors. Cancer Res. 2011 Sep 15;71(18):6051-60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1340. Epub 2011 Jul 26.PMID:21791641
*9 Takeuchi K, et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008 Oct 15;14(20):6618-24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.PMID:18927303
*10 Takeuchi K, KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer.Clin Cancer Res. 2009 May 1;15(9):3143-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3248. Epub 2009 Apr 21.PMID:19383809

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Last-modified: 2015-06-16 (火) 11:49:27 (1277d)