Human leukocyte antigen:HLA

Human leukocyte antigen(ヒト白血球抗原); HLA. 1950年代フランスのDaussetにより, 頻回に輸血を受けた患者血清中に他人の白血球を凝集させる抗体が発見された. この抗体が認識する抗原をHLAと呼ぶ.

HLAの研究は, 1960年代にTerasaki PIにより考案された, 抗体をもちいる血清学的検査であるリンパ球細胞障害性試験(lymphocyte cytotoxicity test; LCT)により進歩した.

ヒトの自己・非自己を決定する因子;ヒトmajor histocompability complex(MHC)がHLAそのものであることがわかった.

HLA(分子)の種類

HLA分子には非常に多くの種類がある. これらはLCT法による血清学的検査(〜1990年代まで主流)をもちいて決定, 細分化された.*1

HLA-A, HLA-B, HLA-CはT, Bリンパ球を使った血清学的検査により解析されてきた.

HLA-Dは細胞性免疫学的検査のリンパ球混合培養(Mixed lymphocyte culture; MLC)によりT細胞が抗原を認識して幼若化するかしないかで遺伝子座が識別された.

その後, B細胞をもちいた血清学的検査によりHLA-Dとほぼ相関する, HLA-DR(D-related)抗原が発見された.同様にBリンパ球の検査で別のHLA抗原遺伝子座が見つかりHLA-DQと名付けられた.

HLA-DPはMLCにより感作された免疫記憶T細胞ストックし再度被検体と培養をおこなうprimed lymphocyte test(PLT)検査により識別される新しい遺伝子座として解析されてきた.

現在ではDNAタイピングが標準となり, HLA-Dを決定する遺伝子座は存在しないことがわかり, おもにHLA-DR(>HLA-DQ>HLA-DP)の総合的な適合度(<--ウーム意味がわからん)をあらわしていたことがわかった.

wの付記されたHLAは, 国際組織適合性ワークショップにより抗原特異性として暫定的に公認されたもの. workshopの頭文字.
HLA抗原の特異性が決定されれば, 抗原名からwがなくされる. 1991年の第11回workshopでほとんどのHLA抗原からwが除かれた.

HLA-C抗原だけは, クラスIII領域の補体との混同をさけるため今も, wを付記することになっている. HLA-DPは他のHLA抗原と異なって細胞性免疫学的検査により解析されたため, 今後もwを付記する.

HLA-B座には, Bw4とBw6の2つの抗原特異性にwが付記されている. これはHLA-B抗原を2分するそれぞれに共通の抗原決定基があるため.

HLAのブロード抗原, スプリット抗原, アソシエート抗原.

解析の進行により1つの抗原が複数に分類される場合がある. 最初の抗原をブロード抗原, 複数に再分類されて命名された抗原をスプリット抗原とよぶ.

  • HLA-B40(ブロード抗原) ---> HLA-B60(40), HLA-B61(40) スプリット抗原.

アソシエート抗原; 特定のアレル(対立遺伝子)に対し, 特異的なHLA抗体が見いだされたことにより命名されたHLA抗原.

  • アレルA*02:10のHLA抗原は, A2ではなく, アソシエート抗原のA210と命名されている.

現在広く行われている, DNAタイピング結果から推定されるHLA抗原はスプリット抗原, アソシエート抗原のレベルで区別できていることが臨床上有用.

国際組織適合性ワークショップで公認されたHLA抗原は誤りが確定したときには, 削除され番号が欠番となる.

 
 

HLA分子の構造

HLAmolecule.jpg

HLA classI, class IIの構造 ---> HLAの構造のページをみる

  • HLA classI分子, classII分子いずれにも細胞膜と反対側に溝があり低分子ペプチドを挟む構造になっている
     
  • classI分子の溝には, 内因性ペプチドが, classII分子の溝には外因性ペプチドが挟まっている.
     
  • classI分子の特異性を決定するアミノ酸配列の違いは, この溝を構成するα1, α2ドメインに集中している.
     
  • classII分子の特異性を決定するアミノ酸配列の違いは, β1ドメインに集中している.
     
  • classI分子の溝に自己由来のペプチドを挟んでいる場合, 免疫反応はおこらないが, がん化やウイルス感染ではがんやウイルス特有のペプチドを挟みcytotoxic T-cell(CD8+ T細胞)により非自己細胞と判断され細胞が殺される. --がんワクチン療法にも応用されている.
     
  • classII分子は細胞外に存在する非自己由来のペプチドを挟み, これが, ヘルパーT細胞に(CD4陽性T細胞)に認識され免疫を活性化する.
     

HLA遺伝子座(領域)の構成

HLA抗原をコードする遺伝子は第6染色体の短腕部の非常に狭い領域(6p2.11-2.3)に存在している.

 
  • A, B, C座の遺伝子にコードされるHLA抗原をClass I抗原(分子)とよび, 核を有するすべての細胞および血小板の細胞膜に存在する.
     
  • DR座, DQ座, DP座の遺伝子にコードされるHLA抗原はClassII抗原(分子)で, 抗原提示細胞(単球, マクロファージ, 樹状細胞, B細胞)に限局して発現している.
     
  • Class I抗原(分子)の遺伝子が存在するクラスI領域, Class II抗原(分子)の遺伝子が存在するクラスII領域の間には補体などをコードする遺伝子が存在しクラスIII領域とよぶ.
     

classI-geneprotein01.jpg classII-geneprotein01.jpg

 
  • HLA classI分子の多型性(アレルごとのアミノ酸配列の違い)α1ドメイン, α2ドメインに集中しているため, DNAタイピングでは,exon2, exon3の情報が一番重要になる.
     
  • HLA classII分子の多型性は主にβ1ドメインに集中している. α1ドメインにも若干の多型性が認められる.
     
  • HLA classII分子のβ鎖をコードする遺伝子をB遺伝子, α鎖をコードする遺伝子をA遺伝子と呼ぶ.
     
  • β2 microglobulin (B2M, beta-2-microglobulin)は4 exonsの遺伝子が 15q21.1に局在する.

HLAアレルとHLA抗原(HLA型)

文献*2

HLAの分類は従来の血清学的分類(HLA抗原型)から遺伝子レベルの分類(HLA対立遺伝子型, HLAアレル)へ変わった.

HLAアレルの命名と表記法は, WHO命名委員会により決定され, 解析法の進歩によるアレル増加に対応して, 2010年4月に抜本的表記法改定がおこなわれた.*3

命名法:

HLAallele.jpg
  • 遺伝子名を記載し, その後に*をつけて, 遺伝子レベルの分類であることを明示する.
     
  • 第1区域にはHLA抗原型に対応する数字(HLA特異性)を記載する. 第1区域は2桁で記載する. 例:HLA-A2はHLA-A*02と記載する
     
  • 第2区域では, アミノ酸配列が違う群を区別する; 血清学的に同じHLA抗原でも, アミノ酸配列が異なることがある(非同義置換). 遺伝子レベルの解析では塩基配列置換が識別できるので, 1つの抗原型に対し数十から数百のHLAアレルが対応していることがある.
     
  • 第3区域では, エクソン内のアミノ酸配列に変化がない塩基置換(同義置換)で区別されるアレルを記載する.
     
  • 第4区域には, エクソン以外の塩基置換(イントロンの違いなど)で区別されるアレルを分別する.
     
    • 第3, 4区域はアミノ酸配列は同じだが, 塩基配列レベルのみが違うものを記載している.
       
    • 第3, 4区域に記載される違いはHLA分子上のアミノ酸配列には寄与しないため, 一般には分子構造の大きな変化はなく, 造血幹細胞移植や臓器移植における臨床的な意義は小さいと考えられる.
       
       
  • Nは Nullアレルを示す. 塩基置換, 欠失, 挿入などにより終止コドンとなり, HLA分子の最後までアミノ酸翻訳が行われず, 細胞表面にHLA分子が発現しないアレルを意味する.
  • Nullアレルの例. HLA-A*02:15Nは, 日本人集団5000人に一人のnullアレル. このアレルは変異が集中するexon2, 3においてはHLA-A*02:07(日本人集団の15.4人に1人)と同じ塩基配列となる. この2つはexon4に配列の違いがあるため, exon2,3のみの検査では区別できず, レシピエントもドナーもHLA-A*02:07として移植を行うことになってしまう.
  • ドナーがHLA-A*02:15NであるとドナーはHLA-A2抗原を持たないため, レシピエントのHLA-A2を非自己と認識してGVHDが発症するリスクが高くなる.(必ずしもGVHDはおこらない)
     
     
  • HLAアレルの第1区域とHLA血清型の数字標記が異なる場合がある. --スプリット抗原の場合.
     
  • アレルはブロード抗原の番号で記載されるので, 複数のスプリット抗原がアレル分類で区別できない. スプリット抗原の名前と合わせて記載することが必要.
     
    • HLA-B*40:02, HLA-B*40:03, HLA-B*40:06の第一区域はHLA-B40(ブロード抗原)を意味しているが, これらのアレルはB40のスプリット抗原であるB61に対応している. このため, 同じくB40のスプリット抗原である, B60(B*40:01, B*40:07)と第一区域だけでは区別できない. B60, B61の違いは移植医療の予後に影響する可能性があるためスプリット抗原名を記載する.
       
  • 日本組織適合性学会では遺伝子型検査の結果から推定されるHLA抗原をHLA型と呼ぶ.

*1  小川公明 HLAの基礎知識1 Major Histocompatibility Complex 2016; 23(2): 115-122
*2  小川公明 HLAの基礎知識2 Major Histocompatibility Complex 2016; 23(3): 185-192
*3  Nomenclatur: Nomenclatur for Factors of the HLA System, http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html

添付ファイル: fileHLAallele.jpg 4件 [詳細] fileclassI-geneprotein01.jpg 9件 [詳細] fileclassII-geneprotein01.jpg 9件 [詳細] fileHLAmolecule.jpg 8件 [詳細]

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Last-modified: 2018-10-27 (土) 22:15:28 (22d)