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juvenile myelomonocytic leukemia 若年性骨髄単球性白血病

主に年少児に認められるまれな骨髄異形成症候群(MDS)/骨髄増殖性腫瘍(MPN)の一病型で, 幼若骨髄球/単球の増加と臓器浸潤(肝・脾腫)を認めることが特徴.*1 *2

JMMLcriteria.jpg
  • 発症率は100万あたり1から2例ときわめてまれな疾患
  • 日本小児血液・がん学会のセントラルレビューでは診断時年齢中央値は1.8歳*3
  • 診断については, 臨床症状, 検査所見, および分子遺伝子学的異常を含めた診断基準がWHO2016分類で提唱された(右図*4
 

多彩な臨床症状---初期症状として 顔色不良, 発熱, 出血症状などがみられる。

臨床所見として骨髄単球浸潤による肝脾腫, 肺浸潤. 特に著名な脾腫がみられる。(単球は占拠性病変を形成しやすい)---52/60cases (87%)*5

 

末梢血---白血球数とくに単球が増加する。芽球は5%未満が多く, 20%をこえることはまずない

末梢血に, 骨髄球, 前骨髄球, 骨髄芽球,および赤芽球が出現する.

 

骨髄---骨髄所見は過形成ないし正形成で, 顆粒球系の細胞増多を認めるが特異的な所見には乏しい。

骨髄の芽球は20%をこえない。 造血細胞にさまざまな程度の異形成がある。

JMMLと診断後に芽球が20%をこえるようなblast crisisをきたす症例が約10%存在するという報告がある *6

染色体異常---初診時約1/3の症例にmonosomy 7などの染色体異常を認める。

  • 残りの2/3は正常核型であるが, 6MPなどの化学療法開始後に染色体異常出現を認める症例もある*7
     
  • blast crisis時に, monosomy 7など染色体異常が出現する症例が報告されている。*6
     
  • ph1染色体(bcl-abl 転座 )は陰性。
     

免疫生化学検査--- LDH, lysozyme増加, 抗核抗体, 直接クームス陽性などを認めることがある

年齢補正した, Hemoglobin Fが増加する症例が2/3に認められ, 予後との関連が指摘されている。*8

colony assayでのGM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)への高感受性がある (1991年Emanuelらにより報告). ウイルス感染症でも陽性になり特異度は高くない*9

EBV, CMV, HHV8などの感染症, hemophagocytic lymphohistiocytosis, Wiskott-Aldrich 症候群などの疾患もJMMLと類似した臨床症状を呈することがある。
RAS経路の遺伝子変異を認めない症例(90%に遺伝子変異がある)では鑑別にとくに注意を要する

JMMLの分子遺伝学的異常

 

JMMLのRAS経路遺伝子異常

JMMLの遺伝子変異解析が進み, とくにRAS経路遺伝子異常が同定される症例が90%に達したことから現在は遺伝子変異解析がJMML診断の中心的役割をはたすようになった。*10

ras-pathway-JMML.jpg

約90%のJMML症例にRAS経路に関する遺伝子変異がほぼ相互排他的に検出されている。

遺伝子変異の頻度は, NF1遺伝子が15%, RAS遺伝子が約20%, PTPN11遺伝子が約35%, CBL遺伝子が約15%, いずれの遺伝子変異からもRAS-guanosine triphosphate(GTP)の過剰を生じ, RAS経路の恒常的活性化がおこる。

JMMLの診断基準のひとつであるGM-CSFに対する高感受性の原因はRAS遺伝子異常によるもの。

 

NF1遺伝子

JMML症例に最初に発見された遺伝子異常. 神経線維鞘腫(neurofibromatosis typeI)と造血器腫瘍の関連が1958年に示された。*11

活性型GTP結合RASを水酸化して不活型のGDP結合RASに変換するneurofibrominをコードするNF1遺伝子がクローニングされた。*12

NF1罹患患児に発症したJMMLの5症例に, LOHにより正常NF1アレルが失われており, NF1遺伝子ががん抑制遺伝子であり, JMMLの原因遺伝子異常として報告された. *13

JMMLの10-15%, 生殖細胞系列のNF1遺伝子にヘテロ変異のある神経線維腫症type1患者さんに発症する.

JMML発症例の白血病細胞解析から, 野生型アレルに後天性片親ダイソミー(UPD)が生じる例, あるいは複合ヘテロ接合型変異が生じる例が報告されている。*14 *15

 

RAS遺伝子---> RAS遺伝子のpageをみる

JMMLにおけるNRASまたはKRAS遺伝子変異の頻度は20から25%。*16 *17

NRASあるいはKRAS遺伝子のcodon12に34G>Aの変異を示す3症例は無治療で血液学的に軽快し, 3-5年経過をみていることが報告されている。*18

NRAS遺伝子変異, codon12; 35G>A, 35G>T, 35GG>C, codon13; 38G>Aを有する症例においても造血幹細胞移植をせずに4から20年長期生存していることが示されている*19

現在までのところNRAS遺伝子変異の一部に造血幹細胞移植なしで経過観察できる症例が存在するが, 初診時にどの症例が経過観察可能かを判定することは困難.

PTPN11遺伝子

SHP2(Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase 2)をコードする. 遺伝子変異はRAS経路の恒常的活性化状態をきたす。

Noonan症候群の原因遺伝子. Noonan症候群を合併しないJMML症例の約35%に変異が認められる.*20 *21

PTPN11変異をもつJMML症例の臨床像は, その他の遺伝子変異をもつJMMLに比べ診断時年齢, HbF値が高く, 予後不良であることが報告されている. 同様な報告があり, 大規模症例での解析結果が待たれる。*22

CBL遺伝子

JMML症例の約15%をしめる*23

CBL遺伝子のホモ接合変異を示したJMML全症例がgerm lineのヘテロ変異を有していると報告され, UPDによる野生型アレルの欠失が, CBL変異を有するJMML症例の白血病発症に重要な役割をはたしている。*24

non-intensive chemotherapyにより長期にわたる血液学的改善がえられ, 病勢緩徐なことが多い臨床的特徴がある。*25

 

RAS経路以外の遺伝子変異

SETBP1遺伝子, JAK3遺伝子変異,SH3BP1遺伝子変異

JMML13例について, 骨髄DNAとCD3陽性T細胞DNAのwhole exome解析*26;RAS経路遺伝子変異(12/13cases)のほか、未知の遺伝子変異, SETBP1遺伝子(p.Asp868Asn), JAK3遺伝子(p.Arg657Gln), SH3BP1遺伝子(p.Ser277Leu)の体細胞変異が4例に発見された.

次世代シークエンサーによるJMML92症例の網羅的遺伝子解析により, SETBP1遺伝子, JAK3遺伝子の変異が同定された。これらは同時に存在するRAS経路遺伝子変異と比較して変異遺伝子アレル頻度が低く, second hitとして病勢の進展に関与するとされている。*26

droplet digital PCR法により, 診断時SETBP1遺伝子変異をもつわずかなクローンの検出が可能になりJMML症例の約30%に認められることが報告された.*27

SETBP1遺伝子変異があるJMML症例では変異を持たない症例に比べ, 優位に生存率が低く, 予後不良であることが示されている。 *27

 
  • SETBP1遺伝子のコードするたんぱく質SETBP1は, 170kDaの核タンパク質で, SETと結合し, がん抑制遺伝子PP2Aの働きを阻害する.*28
     
  • SETBP1はT細胞性白血病で, 染色体転座による融合遺伝子, NUP98-SETBP1を形成している症例が存在する*29. また, AMLにおいて, SETBP1高発現を示し, 予後不良な症例が知られている*30
     
  • 特徴的な顔貌異常,精神発達遅滞を示す先天性奇形症候群のSchnzel-Giedion症候群の疾患原因遺伝子異常としてJMMLのSETBP1遺伝子異常とまったく同一のSETBP1 p.Asp868Asnが報告されている。*31
     
  • Second hit遺伝子には, SETBP1, JAK3の他, ASXL1, DNMT3A, GATA2, EZH2, ZRSR2, SH2B3, RUNX1, RRASなどが認められ, 遺伝子異常を2つ以上もつ症例は, 0-1個の変異症例に比べ, 有意に予後不良である. *32
     
  • JMML118例のうち58例にsecond hit遺伝子が認められ, RAS経路以外の遺伝子変異 SETBP1, ASXL1, JAK3, ZRSR2などに加えて, RAS経路遺伝子が2つ以上認められる症例, PRC2関連遺伝子(EZH2, AEBP2, CDYL, JARID2)の欠失を認める症例が見いだされた。これらの症例はsecond hitのない症例にくらべ予後不良であった。*33

遺伝子メチル化

  • JMMLにおいて, BMP4, CALCA, CDKN2B, RARB遺伝子の異常メチル化が予後に関係しているとする報告がある。*34ドイツグループによるJMML127例のMass array法を用いた遺伝子プロモータ領域に位置するCpGアイランドのメチル化解析による。高メチル化例の生存予後は不良であることが示された.
     
  • RASA isoform2のメチル化がJMMLの約半数に認め, 再発やPTPN11遺伝子変異と関連があり, 予後との関連が報告されている.*35
     
  • JMML92例のパイロシーケンス法による定量的遺伝子メチル化解析では, BMP4, CALCA, CDKN2B, RARB遺伝子のプロモータ領域メチル化が72%の患者さんで認められた. *36
  • 遺伝子高メチル化症例では生命予後は不良であり, second hit遺伝子変異(SETBP1, JAK3)の有意な集積が確認された.
  • 遺伝子メチル化による患者層別化により同種造血細胞移植なしで生存, 同種幹細胞移植により生存率が向上, 同種幹細胞移植をしてもほとんど長期生存が得られない群の3群を分別することができた。遺伝子メチル化は臨床的に有用なバイオマーカになると考えられる.

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Last-modified: 2017-02-08 (水) 22:03:05 (554d)