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MPL proto-oncogene, thrombopoietin receptor (MPL), Homo sapiens

Cytogenetic location: 1p34.2 Genomic coordinates (GRCh38): 1:43,336,874-43,354,463 (from NCBI)
NCBI Gene ID: 4352

MPL遺伝子は多能性前駆細胞と血小板を産生する血液成長因子thrombopoietin(THPO; OMIM;600044)の受容体をコードする。

Penciolelli et al. *1(1987)が最初にこのたんぱく質をラットに急性白血病を発症するレトロウイルスに発見しmyeloproliferative leukemia virus' (MPLV)と名付けた.
マウスのMPLたんぱく質は赤血球, 顆粒球, および巨核球前駆細胞を急速に増殖させ多血症, 血小板増多, 肝脾腫をきたすことが確認された。MPLVはreplication-defective, 非肉腫誘発性レトロウイするであることが示された。

Pikman et al. *2(2006) および Pardanani et al. *3(2006) は別々にmyeloid metaplasia(OMIM 254450)を伴う骨髄線維症 and/or 血小板血症患者に機能亢進型のMPL遺伝子codon515の体細胞変異(W515L, OMIM159530.0011; W515K, OMIM159530.0012)を発見した。

MPL gene mutation in essential thrombocythemia(ET)

TPreceptor.jpg(48.4KB) mpl-mutation01.jpg(114.5KB)

c-Mplは多機能性血液幹細胞と前駆細胞から血小板までの巨核球系細胞に出現するclassI cytokine receptorでthrombopoietinに選択的に結合する。JAK/STAT, RAS, mitogen-activated protein kinase pathwayを介してシグナル伝達を行う。

ClassI hematopoietic receptorはリガンドのサイトカインとおおよそ200aaのcytokine receptor homology(CRH)あるいはhemaopoietic receptor domainと呼ばれるIg-like extracellular domainsにより会合する。このdomainは特有のWSXWS motifをもつ。
c-Mplはhematopoietic receptorに属し, 細胞外部分に2つのCRH domainを有し, それぞれにWSXWS motifを持つ。*4 *5

本態性血小板血症(ET)においては, 症例の4-7%にMPL exon10, W515の変異が認められる。ほとんどがW515L/K. COSMIC data(2017Feb)*6によると515L(47.8%; 167/349cases), 515K(15.7%), 515A(1.4%), 515R(1.1%), 515?(59/349;16.9%)

MPLexon10, S505N変異はhereditary thrombocytosis(HT)におけるgerm-line mutationでも, sporadic ETの体細胞変異のいずれも報告されている. *7*8

 

「triple-negative」 ETのmutation

triple-negative ETは, JAK2V617F, MPLW515X(ほぼX=L/K), CALR exon9変異を持たないessential thrombocythemia.

TN-ETmutation_s.jpg

Milosevic Feenstra*9ら, Cabagnolsら*10により, MPNsに認められる典型的(classical)な変異をもたないET,PMF(primary myelofibrosis), いわゆるtriple-negative caseにおいて, 新しい MPL, JAK2遺伝子変異をwhole exome/genome sequenceにより検出した。

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TN-ETにみられるMPLnon-canonical mutation;T119I, S204F/P, E230G,(以上 exon3, 4, 5), Y252H, V501A, S505N, G509C, Y591D/Nこの他 W515Xのうち, まれなW515R/Aが検出されている。すべての変異はheterozygous.

これら変異のうち, MPLS204PとMPLY591N変異*10, T119I, S204F, E230G, Y591D*9にはgain-of-functionが認められた。

 

かなりの割合のTN-ETが, non-clonal diseaseであることが提示された。TN-ETが予後が良いことの説明になるとともに, これらの症例にはもちろんcytotoxicな治療は不要であるといえる。

しかし, 血小板増多はあるので血栓形成の心配はあるのではないか? 疑問。


*1  Penciolelli, J. F., et al. Genetic analysis of myeloproliferative leukemia virus, a novel acute leukemogenic replication-defective retrovirus. J. Virol.1987; 61: 579-583
*2  Pikman, Y., et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006; 3: e270.
*3  Pardanani, A. D., et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006; 108: 3472-3476.
*4  Feese MD, et al. Structure of the receptor-binding domain of human thrombopoietin determined by complexation with a neutralizing antibody fragment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 17;101(7):1816-21.
*5  Chen WM, et al. Identification of the residues in the extracellular domain of thrombopoietin receptor involved in the binding of thrombopoietin and a nuclear distribution protein (human NUDC).J Biol Chem. 2010 Aug 20;285(34):26697-709.
*6  http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=MPL
*7  Beer PA, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008 Jul 1;112(1):141-9.
*8  Ding J, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004 Jun 1;103(11):4198-200.
*9  Milosevic Feenstra JD, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016 Jan 21;127(3):325-32.
*10  Cabagnols X, et al. Presence of atypical thrombopoietin receptor (MPL) mutations in triple-negative essential thrombocythemia patients.Blood. 2016 Jan 21;127(3):333-42.

添付ファイル: filespo-fam-ETyogo.gif 102件 [詳細] fileET-DDx01.jpg 108件 [詳細] filempl-mutation01_s.jpg 80件 [詳細] filempl-mutation01.jpg 251件 [詳細] fileTN-ETmutation_s.jpg 191件 [詳細] fileTN-ETmutation.jpg 85件 [詳細] fileTPreceptor_s.jpg 77件 [詳細] fileTPreceptor.jpg 192件 [詳細] fileMPLmutation-ETok_s.jpg 76件 [詳細] fileMPLmutation-ETok.jpg 105件 [詳細]

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Last-modified: 2017-03-07 (火) 12:25:41 (527d)