Undifferentiated small round cell tumors of the sinonasal tract

NUT midline carcinoma

シンプルな遺伝子異常 t(15;19)(q14;q13.1)を特徴としBRD4-NUT fusion geneが主病因と考えられる上部気道消化管, 縦隔に多く発生する低分化癌。

疾患の確立

1999年12歳のアメリカ人少女。潰瘍を伴った腫瘤が喉頭蓋に発生した。生検ではnasopharyngeal carcinoma類似の病理所見であった。ボストン子供病院で治療をうける。最初腫瘍の縮小がみられたが, すぐに増大し気道閉塞で亡くなってしまう。臨床医たちはこの腫瘍を忘れなかった。彼女の不意の残念な死は新しいタイプの癌の発見につながった。癌細胞分析にBringham婦人病院へ送られた腫瘍組織は複雑なkaryotypeを示す。Dr. PD Cin はこの腫瘍が通常のものではないことを見出す。 trisomy8とは別にひとつの特別な転座, t(15;19)(q14;p13.1)をおこしていた。このニュースはDr J Frecherに届く。Dr Frecherはt(15;19)を示す小児のthymic carcioma, 3例が別々に報告されていたことをreviewしこの固形腫瘍の転座に注目していた。3症例とも劇症で, 急速に致死的な経過をとる, どれも似た臨床症状を呈している。日本の症例についてDr Kubonishiが培養細胞株Ty-82を樹立していた。t(15;19)により形成され, このまれな, 高度に悪性の腫瘍の原因と考えられるfusion oncogeneのクローニング, 分析のため, 細胞株を手に入れたDr Flecherはgene mapping projectを、「まだまだ, けつは青いが,やる気まんまんな-very green yet eager」ポスドクであったわたし, Dr. CA Frenchに託した。*1( Dr CA French本人によるNUT mideline carcinomaのreview.)

Break point mappingがおこなわれ(苦労されたようです), fusionの19番染色体locusは新しいgene, BRD4*2に、15番染色体の切断点はノーザンで睾丸のみに発現がみられる遺伝子NUT( Nuclear protein in Testis)にマップされた。NUTは命名法により「chr15orf55」と名称を変更されたが一般名のNUTが今も使われ, BRD4-NUTというこのfusion oncogne名は残ることになった。 probeを使い, 40歳以下の若いヒトに発症した低分化癌98腫瘍を分析, NUT再構成を7つの腫瘍に見出した。4例はBRD4-NUT fusion tumorであったが, 3例ではBRD4に異常なく, NUTのみに再構成があり, NUT-variantとした。腫瘍化の責任はNUTにあり, BRD4ではないことが推察される。 この腫瘍は、今、NUT midline tumor(NMC)と呼ばれ, NUTの遺伝子再構成をもつことから定義されることになった。

臨床病理像

上部気道消化管, なかでもsinonasal regionに発生する低分化癌の約18%がNUT mideline tumorと考えられている。FISHにより診断され, 小児, 成人を加えたこの論文*3では平均年齢は47歳となりNMCは子供または若年成人の病気であるというコンセプト*4は変更しなければならないようである。

年齢 3-78歳
特定の臓器からの発生ではない。多くは縦隔, 上部消化管気道から発生。骨, 膀胱, 腹部後腹膜, 膵, 唾液腺腫瘍の症例が報告されている。

NMCの分子生物学

NMCの特徴は非常にシンプルな核型異常[t(15;19)]にある。しばしば t(15;19)(q14;p13.1)が単独な異常のことがある。このパターンは癌よりもfusion geneが発生に重要な役割をはたしている 白血病に類似している。

  • より複雑なthree-way 転座t(11;15;19)(p15;q12;p13.3)によるBRD4-NUT fusion variantが報告されている*5
  • conventional Split-apart FISHでは検出できない謎めいた NUT-BRD4再構成がある*6
  • 2/3の症例はNUT(ch15q14)が19p13.1のBRD4に融合してNUT-BRD4 fusion geneを形成している*7. 残りの2/3ではNUT-variant, 転座相手がBRD4でなくBRD3やその他の特異的でないgeneとなっている。
  • NUT promoterは成人睾丸あるいはciliary ganglionだけで活性化している。 そのため2つのfusion geneのうちBRD-NUTのみが発現し, NUT-BRDは発現しない。
  • breakpointはそれ自身が特徴的であり, BRD4のintron4またはBRD3のintron9, そしてNUTのintron2に存在する。BRD4の機能部分最終部に切断点があり, BRD4はacetyl-histone binding bromodomainsとextraterminal domainをコードし, NUT geneはほぼ全体が含まれることになる。
BRD4NUT01.JPG

NMCの診断

  • 組織所見からは残念ながら診断できない。形態は低分化な癌で扁平上皮癌への分化があったりなかったりする。ただし多型が特徴的な普通の低分化癌と対照的に、この腫瘍は細胞がmonomorphicで単クローン性の増殖形態を示す
  • NMCは新しい腫瘍であり, 病理医に広く知られていないことがあるため, 扁平上皮癌と誤診されたり, 診断されないことがある(unclassifiedなど). またEwing sarcomaやsinonasal undifferentiated carcinoma(SNUC)と診断される場合がある。
  • 診断は、(まず疑うこと。があって) flanking NUT probeを使ったsplit-apart FISH、RT-PCRによるBRD4-NUTの証明による。FISHはNUT-variantを含めてNMC全例の診断が可能(できなかった例もあることは上述.)、RT-PCRではBRD3-, BRD4-NUT tumorしか診断ができない。
  • NUT抗体, クローンC52が作成されICHでsensitivityは87%, specificityは100%. (NUT抗体;Cell Signaling Technologies, Inc.,Danvers MA).
  • 抗体の使用でNMC診断は容易となる。EB virus, HPV virus感染陰性で非喫煙者の正中部発生低分化癌の鑑別に抗体を組み込むというガイドラインが有用である。

NUTihc01.jpg(351.6KB) NUTの免疫染色(IWT case:鼻粘膜腫瘍):核に染色される。特徴的な核内斑点状の陽性所見を示す。
正常コントロールには睾丸組織を使う。

(疑わしい症例があれば、免疫染色用スライドに未染標本を3枚ほど磐田市立総合病院病理診断科宛てに送付いただければ、染色してお返しします。)

抗体作成企業CSTjapanの染色例でも同様の核内斑点状染色パターンを示している。
Haack, H. et al. (2009) Am J Surg Pathol 33, 984-91. Applications: IHC-P (paraffin)
Yan, J. et al. (2011) J Biol Chem 286, 27663-75. Applications: IF-IC (In Cells) Western Blotting

NUT-midline carcinoma Case01

IWT case: 18 year old female.

サムネイルをクリックすると大きな画像がみられます。

NUT-HE01.jpg(144.8KB)NUT-HE03.jpg(453.8KB)NUT-HE04.jpg(497.7KB)
副鼻腔腫瘤生検組織
 

日本病理学会中部支部交見会のスライドより。(S.Suzuki Dr.)

NUT03.jpg(249.2KB)NUT04.jpg(221.0KB)
免疫染色molecular biology
 

詳細は以下のcase reportをご参照ください。

Suzuki S, Kurabe N, Minato H, Ohkubo A, Ohnishi I, Tanioka F, Sugimura H.
A rare Japanese case with a NUT midline carcinoma in the nasal cavity: a case report with immunohistochemical and genetic analyses. Pathol Res Pract. 2014 Jun;210(6):383-8. doi: 10.1016/j.prp.2014.01.013. Epub 2014 Feb 22. PMID:24655834

  • 静岡県立がんセンターにおいて重粒子線治療をおこない、腫瘍はCR. その後2016年春の時点まで再発はなく、無病生存(!)されていると聴いています。

*1 French CA NUT Midline Carcinoma Cancer Genet Cytogenet 203(1); 16-20: 2010
*2 French CA et al., BRD4 bromodomain gene rearrangement in agressive carcinoma with translocation t(15;19). Am J Pathol 159(6); 1987-1992: 2001
*3 Stelow EB et al., NUT rearrangement in undifferentiated carcinoma of the upper aerodigestive tract. Am J Surg Pathol 2008; 32:828-834
*4 French CA et al., Midline carcinoma of children and young adult with NUT rearrangement. J Clin Oncol 2004; 22: 4135-4139
*5 Toretsky JA, et al., Translocation (11;15;19): a highly specific chromosome rearrangement associated with poorly differentiated thymic carcinoma in young patients. Am J Clin Oncol. 2003 Jun;26(3):300-6.
*6 Haack H, et al., Diagnosis of NUT midline carcinoma using a NUT-specific monoclonal antibody. Am J Surg Pathol. 2009 Jul;33(7):984-91.
*7 French CA, BRD4-NUT fusion oncogene: a novel mechanism in aggressive carcinoma. Cancer Res. 2003 Jan 15;63(2):304-7.

添付ファイル: fileNUT04_s.jpg 392件 [詳細] fileNUT04.jpg 1548件 [詳細] fileNUT03.jpg 1674件 [詳細] fileNUT03_s.jpg 356件 [詳細] fileNUT-HE04_s.jpg 362件 [詳細] fileNUT-HE04.jpg 1497件 [詳細] fileNUT-HE03_s.jpg 371件 [詳細] fileNUT-HE03.jpg 1658件 [詳細] fileNUT-HE02_s.jpg 345件 [詳細] fileNUT-HE02.jpg 897件 [詳細] fileNUT-HE01_s.jpg 339件 [詳細] fileNUT-HE01.jpg 1117件 [詳細] fileNUTihc01_s.jpg 446件 [詳細] fileBRD4NUT01.JPG 1182件 [詳細] fileNUTihc01.jpg 1798件 [詳細]

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Last-modified: 2018-01-11 (木) 15:36:09 (278d)