Blimp1/PRDM1

Oct-2 and Bob.1

Oct-2(octamer-binding transcription factor2)*1*2*3*4*5

Oct-2-->NCBI geneのページ19q13.2に局在. 正式名:POU class 2 homeobox 2

OCT2の発現はB-cellおよび神経細胞に限られる.*6

  • 一次RNA転写物は違ったスプライシングにより異なるヴァリアントを生じ,それによって遺伝子発現を活性化したり抑制したりできる。
     
  • B-cellで生じる型は遺伝子発現を活性化するほうが優位であり, 一方神経細胞で生じるのは阻害効果優位であって単純ヘルペスimmediate-early geneと細胞チロシンハイドロキシラーゼ遺伝子の両者発現を抑制することができる。
     
  • このように Oct-2はB-cellおよび神経細胞の細胞遺伝子発現調節をおこなうと同時にウイルスのlatencyコントロールに重要な役割をはたしている.

B-cellにおいてはIg promoterの転写活性化に重要な役割をはたすことが実験でしめされている。またB-cell増殖・分化に重要なB細胞遺伝子, CD20, CD79a, Ig, J chainなどをコントロールしている。

  • B-cellの免疫グロブリン遺伝子発現にはimmunoglobulin promoterのoctamer siteと転写因子POU family[Pit-1(pituitary-specific transcription factor 1), Oct-1およびOct-2]の一員のいずれかとの結合が必要である*7*8
  • Ig promoterへの正確な結合と活性化のためにはOct2は共転写因子(cotranscription factor)のBob.1との相互作用が必須である。*9*10

BOB1--> HGNC official full name: POU2AF1 POU class 2 associating factor 1~局在は11q23.1

注意:腎近位尿細管の側底膜に発現する有機カチオントランスポータOCT2と混同しないこと。こちらもいろいろ注目されている

classical Hodgkin's lymphoma(CHL)病理診断への応用*15*16*17*18

  • CHLでは20%の症例にCD20, CD79a陽性となる(この場合でもCD79a陰性のことが多い)が, すべてのHodgkin/Reed Sternberg(HRS)細胞に発現することはなく, ごく一部の細胞が陽性となるにすぎない
    もし全細胞が陽性であればCHLの診断は考え直し, 別のB細胞性リンパ腫を考える
     
  • CD20-positive cHLの文献*19(名古屋, 中村栄男先生ほか)では, Hodgkin/RS cellの50%以上がCD20陽性の場合でEBV+であれば,
    EBV-positive DLBCL of the elderly, polymorphous typeとしてCD20-positive cHLからは除外している。
     
  • PAX5/BSAPはB細胞特異的因子が抑制されているHRS細胞においても発現が維持されている。(通常のB-cellに比較して核が弱く染まることが多いようです)
     
  • B細胞および,その腫瘍においてはOct2, Bob1転写因子の発現が認められる(免疫染色では, Bリンパ球が内在コントロールになる)
     
  • CHLにおいてはこれらは両方あるいはどちらか一方の発現が消失している
     
  • PAX5/BSAP陽性でありOct2-/Bob1-, Oct2+/Bob1-, Oct2-/Bob1+であればCHLの免疫形質発現パターンとして適切である。
     
  • nodular lymphocyte predominant Hodgikin lymphoma(NLPHL)ではOct-2, BOB.1両方が発現している。

HRS細胞はB細胞の形質を通常消失しており*20, B細胞リンパ腫および白血病の腫瘍細胞は由来となったB細胞の重要な形質および機能を保ちつづける*21という原則から逸脱した細胞といえる。

HRS cellがB細胞形質を喪失する再プログラミングには以下の3つの機序が関連している*22

1. B細胞分子を阻害する分子の不規則な発現

  • ID2(inhibitor of differentiation and DNA binding2):E2AにコードされたB細胞転写因子E12とE47に結合して,それらとDNAとの結合を阻害する
  • activated B-cell factor1(ABF1):ABF1とE12またはE47とのヘテロダイマーはDNAとの結合はまだできるがB-cell geneを活性化することはできない
  • notch1
    Notch1はE12, E47両方を阻害することができ, HRS cellで低レベルで発現しているearly B-cell factor(EBF)と、おそらくPAX5も阻害している
    Notch1の活性はホジキンリンパ腫微小環境に発現するリガンドにより仲介され, notch1 inhibitor のdeltex1により抑制される。

2. B細胞転写因子の減少, 下方制御(downregulation)

  • Oct2, BOB1, PU.1が減少あるいは消失する。

3. B-cell gene, CD19とimmunoglobulin H(IgH)のepigenetic silencing

NLPHL (Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma)

NLPHLのL&H(lymphocytic and/or histiocytic cells)細胞では部分的なB細胞形質のdownregulationが認められる*23

L&H cellsではSOCS1, BCL6遺伝子変異を示す症例の頻度が高い*24

  • SOCS1ではpoint mutation, deletionが50%に認められる。
  • BCL6では転座が35%に出現する。

14例のNLPHLの腫瘍性L&H細胞のまわりにはPD-1陽性T細胞がロゼットを形成して認められた*25(T/Histiocyte-rich B-cell lymphomaの大型細胞まわりにはCD57ロゼットができることと比較できる?)


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*2  Malone CS, et al. An upstream Oct-1 and Oct-2 binding silencer governsB29 (Ig beta) gene expression. J Immunol 2000;164:2550-2556.
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*24  文献Küppers R. The biology of Hodgkin's lymphoma Nat Rev Cancer 2009; 9: 15-27と同じ
*25  Dorfman DM, et al Programed Death-1(PD-1) is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma Am J Surg Pathol 2006; 30(7): 802-810

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Last-modified: 2017-10-11 (水) 10:24:54 (1470d)