PI3K-Akt signaling pathwayと がん

PTEN 癌抑制遺伝子

PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10; Gene ID: 5728, 10q23.3)

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蛋白 phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate 3-phosphataseをコードする。tensin様ドメインと触媒ドメイン(catalytic domain)をもつ二重特異性のタンパクチロシンホスファターゼ。

腫瘍抑制因子の機能をもつ, 数少ないチロシンフォスファターゼ分子の一つ. 機能喪失が腫瘍発生と結びつくようなチロシンフォスファターゼをコードする遺伝子の最良の例. *1 *2

ほとんどのタンパク質チロシンフォスファターゼと異なり, PTENタンパク質は選択的にphosphoinositide substratesを脱リン酸化する
細胞内phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphateレベルを抑制的に制御し, AKT/PKBシグナルを抑制することで腫瘍抑制タンパクとして機能する

タンパク質を基質としないとは言えないが(eg. FAKやadaptor分子のShc), PTENの腫瘍抑制機能は脂質フォスファターゼとしての活性によるものと考えられる.*3

 

PTEN発現低下にはいくつかの機序がある.

  • 10qのLOHがおこると残るPTENのhaploinsufficiencyをきたし悪性化を抑えられなくなる。
     
  • LOHの頻度は, 膠芽腫が最も高く,子宮内膜, 胃, 前立腺, 乳がん, 悪性黒色腫に高い。
     
  • PTENの変異は, 子宮内膜癌と膠芽腫に最も高頻度である。なかでも類内膜型内膜癌では変異例は80-90%となる
     
  • LOHの頻度はhomozygous deletion, やpromoterのメチル化によるエピジェネティックサイレンシングなどのため変異単独よりも高くなっている。
     
  • PTENの機能喪失はがんの進行に非常に重要である。
     
  • PTEN変異は内膜癌では早期であることや、良好な予後と相関している*4 *5
     
  • 前立腺がんでは, PTEN発現喪失は高Gleasonスコア, ステージの進行, 生化学的再発と関連している.
     
  • gliomaでは、PTEN変異の頻度は, 原発性low-grade gliomaや二次性膠芽腫より原発性high-grade gliomaに高く, 生存期間は短くなる。
     
  • 悪性黒色腫ではBreslow thickness, 潰瘍形成とPTEN発現変化が関係する
     
  • 乳がんではPTEN発現変化は, ERの喪失と予後不良に関連している。

PTEN-構造と機能

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PTENタンパク質はテンシン(細胞骨格蛋白質)と高い相同性を持ち,403アミノ酸で構成され分子量は約55kDa. N末端のPIP2-binding domain (PBD), phosphatase domain, C2 domain, および, 2つのproline-glutamic acid-serine-threonine(PEST) sequenceを含むC-terminal tail が認められる. C末端はPDZ interacting motifで終わる.(右図)

ホスファターゼドメインはPTENの酵素活性中心部位であり、C2ドメインは生体膜のリン脂質との結合に重要な部位. PESTsequenceはPTENの安定性に関与し, PDZはタンパク質-タンパク質結合に関わる.

PTEN遺伝子は10q23.3に位置し,約220kbpからなる。全部で9個のexonからなり,1.2kbpのmRNAをコードしている。 PTEN遺伝子exon 5はphosphatase domain(90〜142aa)をコードしており,そこにはphosphatase motif(122〜132aa)を含んでいる。

119-VAAIHCKAGKGRGMI-135 C-x5-R; tyrosine phosphatase consensus. CK-x2-K-xR; inositol phosphatase consensus.

 
PTENprotein.jpg

*1  Li J, et al. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science. 1997 Mar 28;275(5308):1943-7.
*2  Cantley LC, et al. New insights into tumor suppression: PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway.Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 13;96(8):4240-5.
*3  Myers MP, et al. The lipid phosphatase activity of PTEN is critical for its tumor supressor function. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 10;95(23):13513-8.
*4  Tashiro H, et al., Mutations in PTEN are frequent in endometrial carcinoma but rare in other common gynecological malignancies. Cancer Res. 1997 Sep 15;57(18):3935-40.PMID:9307275
*5  Risinger JI, et al. PTEN mutation in endometrial cancers is associated with favorable clinical and pathologic characteristics. Clin Cancer Res. 1998 Dec;4(12):3005-10.PMID:9865913

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Last-modified: 2017-06-01 (木) 10:03:52 (1095d)