Synovial sarcoma

chromatin remodeling factor クロマチンリモデリング因子

Synovial sarcoma 滑膜肉腫 †

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臨床的にも形態学的にもよく定義された疾患単位で基本的には若年成人の四肢の大関節近傍, すなわち腱鞘, 滑膜包, 関節包のすぐ近くに発生する。

滑膜肉腫の名称にもかかわらず関節腔内に発生することはほとんどなく, 滑膜とは関係のない部位の咽頭周囲組織など頭頚部, 腹壁,　腹腔内, 腸間膜, 縦隔, 胸膜および心臓、消化管, 骨内, 前立腺などに発生することがある。

「滑膜肉腫」という疾患名について. Enzinger&WeissのText bookから

Synovial sarcomaは臨床的にも形態的にも明確な疾患単位であるが, その名称にもかかわらず関節腔に発生することは極めてまれである.加えて, 滑膜構造と関連のない領域でも発生する.
主に四肢の傍関節領域に発生し、通常, 腱鞘, 滑液包, 関節包と密接に関連している.

発生中の滑膜との顕微鏡的類似性は初期の文献で示唆されているが, この腫瘍が滑膜から発生するか, または滑膜に分化するという証拠はない. 実際, 正常滑膜と滑膜肉腫との間には免疫表現型および超微細構造の違いが存在し,「滑膜肉腫」という名は、初期の説明に根ざした空想的な名称と見なされている.

SS18-SSX fusion transcriptsのoncogenesisに関する機序が明らかになってきた.*1

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臨床事項 †

男女差はないか, わずかに男性が多い.(1.2:1). 幅広い年齢層に発生し, 中でも思春期や若年成人, 15-40歳に多く認められる. Ladanyiら*2による多数例報告では237　6歳から82歳（平均34歳)で44% の患者さんは診断時30歳未満.

10歳以下の小児にも発生することがある. 新生児に発生した例も報告されている.*3

症状

深部に触れる腫脹や腫瘤が最も多い症状. 半数例には自発痛や圧痛がある.　頻度は低くなるが自発痛や圧痛のみが症状のこともある.

ごく軽度の運動制限を示すこともあるが重症の運動障害はきわめてまれである. 低分化腫瘍, 大型腫瘍, 長期にわたる腫瘍などでは重症運動障害をきたすことがある.

その他の症状は腫瘍の局在による. 一次および二次的神経侵襲は放散痛, しびれ, 麻痺の原因となる.

腫瘍がゆっくりと成長する傾向があるため術前の有症状期間はかなり異なる. ほとんどの場合2年から4年の範囲である.ただし、腫瘍に関連する限局性症状は、手術の20年前から認められ, これらの症例は、最初は関節炎、滑膜炎、または滑液包炎として誤診される可能性がある.

滑膜肉腫患者のほとんどには明瞭な外傷の既往歴はみられない. 以前の放射線治療照射部位で発生した滑膜肉腫のまれな報告*4, ならびに整形外科用インプラントに関連する例外的な例が報告されている.*5

解剖学的腫瘍発生部位

滑膜肉腫は主に四肢に発生し, 大関節の近傍, 特に膝の領域に発生する傾向がある. 腱、腱鞘、および滑液包構造と密接に関連しており、通常は関節包境界を越えている. より頻度は低いが筋膜構造, 靭帯, 腱膜, 骨間膜に付着することがある. 関節内病変は5％未満にすぎない.*6

ほとんどの滑膜肉腫症例で85から95%は四肢に発生し下肢が多い.　下肢では膝近傍が最多. 足, 下腿-足首領域,　股間部におこる腫瘍は少ない.

上肢には全滑膜肉腫の10-15%が発症. 前腕-手首, 肩, 肘-上腕領域および手に均等に発生している.
ときに, 手と足に小さな滑膜肉腫(1cm未満)が発生することがあり, この腫瘍は臨床的に良好な経過をたどる.*7

四肢についで頭頚部領域の発症が2番目に多く5-10%を占める. *8 *9,*10
頭頚部領域発症腫瘍のほとんどは、傍脊椎結合組織空間に発生し, 頸動脈分岐部近傍に孤立性の後咽頭または傍咽頭の腫瘤として出現する.

約5%の滑膜肉腫は胸壁および腹壁を含む体幹に発生する.*11 他の部位の滑膜肉腫と同様, 体幹発生の腫瘍は通常深部組織に発生する.
FetschとMeis*11は、AFIPアーカイブから選別した27例の症例中に嚢胞性腫瘍が多いことを指摘している. 年齢, 性別発生率とこれらの腫瘍のふるまいは, 他の部位の滑膜肉腫と変わりはない.

内臓器官, 組織での発生
滑膜肉腫は, 心臓*12, 胸膜肺領域*13, 腎臓*14, 前立腺*15, 消化管*16および末梢神経*17を含む, ほぼすべての解剖学的部位の発症が記載されている.
これらの通常発生部位ではない器官, 組織に腫瘍が発生すると、滑膜肉腫と確実に診断することが難しく, 分子遺伝学的手法による確定診断が必要になることがよくある.

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Synovial sarcomaの病理 †

滑膜肉腫の最大の特徴は類上皮肉腫とならび代表的な上皮様分化を示す組織像にある。
腫瘍細胞の上皮的性格については電顕で上皮成分に基底膜形成や接着斑がみられること, 免疫染色で種々の分子量のcytokeratinやEMAの発現が認められることより真の上皮への分化と考えられている*18。

組織型

1. biphagic type; 古典的なタイプでさまざまな割合で明らかな上皮成分と紡錘細胞が混在する。

2. monophagic fibrous type; 線維肉腫様の紡錘細胞のみが増殖し上皮様細胞はみられない。

3. poorly differentiated type; 分化の低い類円形細胞肉腫でpericytomatous patternをとる。

biphasic type, monophasic typeは同じくらいの頻度で出現する。後者では免疫染色で上皮様分化をしめすこと, 特徴的な遺伝子異常を検出することが診断に必要となる。理論的にはmonophagic epithelial typeもあるが形態のみで診断は不可能。わずかな線維肉腫様成分をさがすことが診断にむすびつき, cytogenetic dataにより確診にいたる。


monophagic fibrous	biphagic type	poorly diff. type	monophagic epithelial

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Syonovial sarcomaの免疫染色*20 †

ほとんどがcytokeratinとEMAに陽性を示す。
EMAは97%, cytokeratineは69%のcaseに陽性(Guillou et al&note;.の100症例の報告).両方の上皮マーカが陰性だったのはわずか1症例のみ。
90%にcytokeratinが陽性であった報告あり。intensityは上皮様細胞成分が紡錘細胞成分に比べ強かった。
monophagic fibrous typeではごくわずかな細胞が上皮マーカ陽性を示すだけのものがあり, 多数の切片を染める必要がある。
低分化型は通常は(いつもではない)上記２つの上皮マーカが陽性となる。
低分化型9症例(Folpe et al. PMID: 9630174*21)でEMAは100%陽性, 一方, cytokeratinは低分子ケラチンが30%, 高分子ケラチンが50%にのみ陽性を示しただけ。
低分化型の他の報告では*22, EMAは95%, cytokeratinは42%.
他のspnidle cell sarcomaと異なり, synovial sarcomaは cytokeratin7, cytokeratin19が陽性になる!!!*23 *24
S100は30%までのsynovial sarcoma症例で部分的陽性となる。ほとんどの例では同時に上皮マーカ陽性となるが, 上皮マーカ陰性の場合はMPNSTとの鑑別が困難であり, その場合, とくにmonophagic fibrous typeの場合は, CK7, CK19陽性がsynovial sarcomaの診断に有用である(Smith TA et al. PMID: 10549251 *25)。
CD99(MIC2 gene product)は60-70%の症例で膜/細胞質に陽性となる。
bcl-2はsynovial sarcomaの75-100%が陽性を示し典型的にはびまん性, 強陽性のパターンを示す。
他のspindle cell sarcomaと異なりsynovial sarcomaではCD34はほとんど常に陰性となる。

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滑膜肉腫の遺伝子異常 †

t(X;18)(p11.2;q11.2)が滑膜肉腫に認められる特徴的相互転座である。

滑膜肉腫に,t(X;18)以外の染色体異常発現頻度は低く, 特有なものは知られていない。

組織亜型による染色体変異の違いはないと考えられている。

染色体レベルでは続発した二次的染色体転座にマスクされ通常核型解析で異常が検出されない場合が報告されており*26, t(X;18)が検出されない場合もFISHやRT-PCRでの検索を併用するべきである。

Synovial sarcomaでは反復性の染色体転座, t(X;18)(p11.2;q11.2)により, chromosome 18上のSS18遺伝子(以前はSYT)がX染色体に局在する近縁の遺伝子であるSSX1, SSX2, まれにSSX4に融合し,
SS18のC末端8個のアミノ酸がSSXのC末端 78アミノ酸により置換されたin-frame融合タンパクが生成される. *27 *28 *29

SSX1, SSX2の塩基配列相同性は81%と高い。遺伝子産物は188アミノ酸からなり構造・機能ともに類似していると予想される。
t(X;18)転座により産生された, SS18-SSX fusion transcriptから融合タンパクが形成されBAF 複合体に組み込まれる.
野生型のSS18とBAF47(INI1/SNF5)は複合体から置換され, BAF47(INI1/SNF5)はプロテオソームにより分解される.
BAF複合体はSOX2遺伝子座にとどまることで, H3K27me3 markが取り除かれ, promoterの働きによりSOX2 mRNA発現が誘導される.
SOX2はSynovial sarcomaの増殖を促進する.

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