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がん免疫療法---悔いのない, 正しい, がん免疫治療をうける/ 受けていただく。根拠のない免疫療法にだまされないためには知識が必要です。

  • 治療効果が確認されている「がん免疫療法」は限られています。インターネットで見かけられる自由診療(保険がきかず、高額な治療費を要求される場合がほとんど)の治療には、この効果がはっきりしない治療法が多く掲載されています。
  • 正当な臨床試験を経て, 効果の確認された免疫療法以外は、実験段階の治療です。これを高額なお金をとって患者さんに試すのは「医療詐欺」と同じです。
    どうかだまされないように気をつけてください。がん拠点病院などの医師に相談しましょう。納得いくまでセカンドオピニオンをつづけてください。

Cancer immunotherapy がん免疫療法

腫瘍免疫学上の発見とがん免疫療法の発展*1から(改変)

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William Coley (1862-1936) がん免疫療法の父--免疫療法の歴史

 
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丹毒感染した肉腫患者の腫瘍が退縮したことを認め, 1891年(明治24年)進行したがん患者に生菌投与を開始, その後副作用軽減のため, 連鎖球菌とセラチア菌の加熱死菌を用いて, 菌毒素を主体とするColey toxinを開発した。
現在でいう免疫賦活療法の最初である。
治療は1000例を超えてがんが完全に消退した症例もあった。
Coley は数百人もの患者に対し成功したと主張したが、立証された効果や再現性などがないため、外科手術や放射線療法が普及していき彼の業績は顧みられることはなかった。

Coleyの没後, 1936年Coleyの娘さん, Helen Coley Nautsにより残された診療記録や生存患者への聴き取りから, 投与484例中外科切除不能例312例のうち190例にがんの完全消退が観察され5年後生存例も134例確認された*2
Coleyの業績の再発見であり, これによりWilliam Coleyは「がん免疫療法の父」と呼ばれるようになった。

Coley's daughter, Helen Coley Nauts, established the nonprofit Cancer Research Institute in 1953 to study her father's work. The organization has since become a leader in funding research in immunology and tumor immunology at universities and hospitals worldwide.*3

丹毒erysipelas: A群β溶血性レンサ球菌グループのうち臨床的に最も重要な化膿性レンサ球菌Streptococcus pyogenesによりおこる感染症で患者さんはとくに顔面や下肢に進行性の燃えるような赤い紅斑が好発する.

がん免疫監視機構 immunological surveillance と がん免疫編集 cancer immunoediting

このエリアでは、おもに最近話題の抗体治療薬によるがんの「免疫のブレーキ(抑制)をはずす治療」について基本的知識をまとめています。

 

1950年代にDr.Burnet FMが, がん細胞発生過程で,そのほとんどが宿主免疫により監視, 排除されているという「がん免疫監視機構」仮説を提唱した。*4博士は1960年に後天的免疫寛容の発見でノーベル医学生理学賞を受賞している。

2002年, Dunnらは免疫監視機構が存在するにもかかわらず, がんが増殖し顕在化してくることに「がん免疫逃避機構」を含む「がん免疫編集 cancer immunoediting」のシステムが働いていることを示した。*5*6

  • がん細胞では腫瘍抗原, HLA(human leukocyte antigen)の消失がおきている。
     
  • がん細胞は免疫抑制物質の発現や分泌, 免疫抑制性細胞の誘導などを介して, 免疫の監視から逃れる機能を獲得した「免疫逃避」の状態となっている。
     
  • がん免疫逃避には, B7/cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4)経路、programed cell death-1 (PD-1)/ PD-1 リガンド(PD-L1, PD-L2)経路の2経路が中心的役割を担う。
     
  • programed cell death-1 (PD-1)/ PD-1 リガンド(PD-L1, PD-L2)経路は近年, 免疫チェックポイントと呼ばれる.
     
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    抗原提示細胞(APC)がリンパ節に移動し, T細胞に抗原を提示する際には, T細胞受容体を介してがんを認識する第一シグナルのほか, T細胞の機能を決定する第二シグナルの免疫補助シグナルが必要である。
    免疫補助シグナルには促進型と抑制型の2つのシグナルがある。促進型シグナルが作用すると, T細胞は活性化する。

     

    抑制型の免疫補助シグナル(=免疫チェックポイントシグナル)が働くと, T細胞はがんを認識するが, がん細胞を攻撃できない状態になる。
    右図:Co-stimulatory and co-inhibitory molecules and their cognate ligands *7改変

     

    免疫抑制機構制御療法
    今までは, がん細胞を攻撃する免疫作用を強める治療法が主であったのを, がん細胞に対する免疫作用を抑制するシグナルを働かないようにする治療法が開発された。いわば, アクセルを踏みこむのではなく, ブレーキをはずすという発想の転換である。

B7/ CTLA-4経路

代表的な抑制型免疫補助シグナルの1つ

  • CTLA-4受容体はT細胞上に発現する. 抗原提示細胞上に発現する促進性補助シグナル B7/CD28経路により活性化したT細胞に対して, CD28に競合的に結合(親和性はCTLA-4>>CD28)してT細胞免疫活性の収束や過剰なT細胞免疫応答抑制にかかわる重要な分子として1987年Brunetらにより同定された。*8
     
  • CTLA-4に対する阻害抗体が腫瘍を排除することが示された. *9
     
  • CTLA-4は制御性T細胞(Treg)上にも強く発現しており, 抗CTLA-4抗体(特に, 抗体依存性細胞障害活性をもつヒトIgG1やマウスIgG2など)の作用メカニズムに抑制性T細胞機能低下が関与している可能性が示された.
     
  • CTLA-4 knockout mouseは全身性自己免疫疾患で生後2ヵ月で死亡することから, ヒトでもCTLA-4阻害により自己に対する免疫疾患が発生する可能性が考えられた.
     
  • 抗CTLA-4抗体薬, イピリムマブとトレメリムマブの2種類の臨床試験が1999年から開始されている。

イピリムマブ ipilimumab (商品名 ''Yervoy ヤーボイ点滴静注50mg Bristol-Myers)

  • 完全ヒト型抗CTLA-4 IgG1型抗体.
     
  • 2010年切除不能,鹸メラノーマ第形蟷邯海砲いて,gp100ペプチドワクチン併用, 非併用にかかわらずワクチン単独療法と比較して有意に全生存期間を延長し(+3.7ヶ月), 1年生存率は46%に改善した。本試験はメラノーマで初めて既存治療に比べ全生存期間が有意に延長できた報告として注目された。*10
     
  • 2011年アメリカで, 切除不能または転移性悪性黒色腫適応治療薬として承認, 2013年日本でも悪性黒色腫に対する希少疾病用医薬品の指定を受けている。
     
  • 最近は抗PD-1抗体 ニボルマブとの併用療法が非常にすぐれた上乗せ治療効果を得ることができ併用療法としての有用性が示されている。*11(最近の総説--批判的?*12)
     
  • ただし使用については, 重篤な腸炎, 肝炎, 皮膚炎, 神経障害, 内分泌障害, まれながら間質性肺炎などの免疫関連有害事象が報告されており注意が必要である。

トレメリブマブ

  • 完全ヒト型抗CTLA-4 IgG2型抗体
     
  • メラノーマへの有効性は単独でも抗がん剤併用でも認められなかった。
     
  • 有用な治療法のない悪性中皮腫に対して単剤投与第二相試験で有望なことから2015年FDAによる悪性中皮腫治療薬として希少疾病用医薬品に指定されている。

PD-1/ PD-L1経路

programmed cell death-1(PD-1, CD279)分子はCD28ファミリーに属する免疫抑制性補助シグナル受容体.

  • 1992年本庶, 石田らによりT細胞の細胞死刺激により発現が誘導されるI型膜タンパク質をコードする遺伝子として単離, 同定された.*13
     
    2018年本庶先生がPD-1発見と免疫抑制機序の発見で, ノーベル医学生理学賞を受賞しました。
     
    PD-1は細胞外に免疫グロブリン様領域を1つもつ, typeI型膜貫通タンパク質で細胞内領域にimmunoreceptor tyrosin-based inhibiton motif(ITIM)とimmunoreceptor tyrosin-based switch motif(ITSM)をもつ.
     
  • PD-1はCTLA-4と同じく活性化T細胞上に発現誘導されるが, CTLA-4が活性化後72時間で一過性に発現するのに対し, PD-1は24時間後に発現し, その後も維持される。
     
  • PD-1は活性化したT細胞, B細胞, および骨髄細胞に発現, リガンドとの結合により抗原特異的にT細胞活性を抑制することから末梢性免疫寛容, その破綻からくる自己免疫疾患だけでなく, 移植免疫, 妊娠免疫, 後天性免疫不全症候群, およびがんによる免疫抑制まで広く関与して中心的役割を担う分子であることが示されている。
     
  • PD-1のリガンドには免疫補助シグナルB7 familyに属するPD-L1(CD274, B7-H1), PD-L2(CD273, B7-H2)がある。
     
  • PD-L1は抗原提示細胞(樹状細胞)ほか, 血管, 心筋, 肺, 胎盤など幅広く発現しているがPD-L2は樹状細胞のみに発現する。
     
  • PD-1/PD-L1経路は自己免疫反応や炎症反応を抑制することから免疫補助シグナルCD80/CD86/CTLA-4経路とともに, 免疫系の恒常性にかかわっている。
     
  • PD-1経路は, CTLA-4経路がリンパ節において抗原情報をもつ樹状細胞からT細胞へ抗原提示するときに働くのに対し, 主として末梢組織で働き, 標的細胞(がん細胞や異物)への免疫抑制にかかわっているとされる。。*14
     
  • 多数の基礎実験の結果PD-1/PD-L1経路はがん免疫逃避機構の中心的因子の1つであり, 同経路を標的とした抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体があらたながん治療薬として期待されている。
     
  • 腎癌, 悪性黒色腫, 食道がん, 卵巣癌など多くのがん細胞がPD-L1を高発現しており予後不良とかかわっていると報告されている。*14卵巣癌では複数の免疫抑制因子のなかで唯一の独立した予後因子であった。*15*16

PD-1/PD-L1経路を標的とした抗体薬の臨床試験

  • 2010年 完全ヒト型抗PD-1抗体ニボルマブの第義蟷邯魁Ц之措鞜39例対象。奏功率7.7%;完全奏功(CR)1例, 部分奏功(PR)2例。*17
     
  • 2012年 ASCO(アメリカ臨床腫瘍学会)第I相試験:非小細胞肺癌, メラノーマ, 腎細胞癌 計296例. 奏功率は各々18, 28, 27%. 有害事象は発疹12%, 下痢11%, 掻痒9%の順に多かった。重篤な障害は下痢, 肝機能異常, 肺炎が1%の患者にみられ、肺炎により3人の死亡例が報告され, 免疫学的副反応の注意が付された。*18
     
  • 同時にASCOから固形がん207人を対象にした抗PD-L1 IgG4抗体(BMS-936559)の第I相試験は; 奏功率-非小細胞肺癌で10%, メラノーマで17%, 腎癌で12%であった。有害事象はPD-1抗体に比べると全体に少なかった。*19
     
  • 2013ASCO; メラノーマ(悪性黒色腫)へのニボルマブ+イピリムマブ同時併用および順次投与用量漸増第I相試験;同時投与17例中奏功9例(53%), うち完全奏功3例(18%)と非常に強力で良好な抗腫瘍効果が報告された。しかし併用療法の半数以上の患者さんに重症有害事象が発生しており2つの免疫チェックポイントの阻害が抗腫瘍効果だけではなく、有害事象も増強することが示された。*20
     
  • 2013ASCO. 抗PD-1IgG4抗体(ランブロリズマブ, ペンブロリズマブ)によるメラノーマ135例の第I相試験で全奏功率38%, さらに抗PD-L1 IgG-1kappa抗体(MPDL3280A)をもちいた固形腫瘍(非小細胞肺癌, メラノーマ, 腎細胞癌など)に対して, 奏功率21%と報告された。*21
     
  • 2014年ASCO 膀胱癌*22, 頭頸部癌*23卵巣癌でのプラチナ抵抗性再発症例*24に対するPD-1/PD-L1経路阻害薬の一定の有効性が示された。
     
  • 2015年ASCO 非小細胞肺癌(扁平上皮癌, 非扁平上皮癌)第形蟷邯, メラノーマに対するイピリムマブ併用第形蟷邯海砲茲觴N展果検証報告がおこなわれ, さらに早期試験ではあるが, 肝臓癌, 胃癌, 大腸癌, 乳癌, 脳腫瘍, 肺小細胞癌, 血液腫瘍, 中皮腫などのPD-1/PD-L1抗体の一定の効果と安全性が示された。

以上の臨床試験から, 2014年, ニボルマブ(商品名 オプジーボ)とペンブロリズマブ(米国での商品名Keytruda(キートルーダ))がメラノーマに対して日米で薬事承認され, 次いで2015年3月にニボルマブが肺扁平上皮癌に対しアメリカで薬事承認された。

当初は手術不能悪性黒色腫が対象であり年間400-500名を対象とする投与が考えられていたが適応が広範囲ながん腫におよびその超高額な薬価が問題となってきている。

厚生労働省の中央社会保険医療協議会(中医協)は7月27日、医療費高騰の一因となっている高額薬剤への対応策について議論した。市場が想定以上に拡大した高額な新薬に対応できるよう薬価制度を抜本的に見直すこと、承認された用法・用量などの範囲で画期的な新薬が適切に使用される環境の整備を目的に「最適使用推進ガイドライン」を策定することを決めた。ニボルマブの薬価引き下げについて-日経メディカル:http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/int/201607/547687.html

CD28はほとんどのnaive T-cellに発現, APC上のリガンドCD80/86と結合してT細胞を活性化する。

 
 
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B and T Lymphocyte Attenuator(BTLA)

  • Th1細胞特異的に発現する遺伝子として同定された. *25
     
  • ヒトBTLAは289アミノ酸よりなり, 細胞内領域にはimmunoreceptor tyrosin-based inhibiton motif(ITIM)とimmunoreceptor tyrosin-based switch motif(ITSM)と呼ばれる抑制性シグナル伝達レセプターに認められるモチーフを有している。
     
  • マウスでは, naive T-cellにごく弱く発現し, 活性化に伴い発現が上昇する.Th2細胞に分化すると発現は消失し, Th1細胞特異的となる. 脾臓 naive B細胞にも発現が認められる。
     
  • 組織レベルでは脾臓とリンパ節で強く発現している。
     
  • T細胞がCD3を介して活性化するさい, BTLAによる副刺激が入るとSHP-1とSHP-2がTCR近傍に集蔟し, 抗原認識シグナルが減弱されT細胞増殖とサイトカイン産生が抑制されると考えられている。
     
  • BTLA knockout mouse由来T/B細胞ではin vitroで抗原レセプター刺激により過剰増殖反応を示す。
     
  • Th1依存性免疫応答として知られる実験的自己免疫性脳脊髄炎は野生型にくらべBTLA KOマウスでの発症感受性が高いことが知られている。
     
  • リガンドはHVEM(herpes virus entry mediator)
     
  • HVEMは, 1996年, 単純ヘルペスウイルスのglycoprotein Dに結合し細胞内侵入を媒介するレセプターとして同定された
     
  • HVEMは, TNFレセプターファミリーに属するI型膜貫通タンパク質でT, B細胞, 樹状細胞に発現している。
     
  • HVEMのリガンドとしてはこれまで, TNFファミリーのLIGHTとlymphotoxin α(LTα)が同定されており, これらはHVEMに結合してT細胞に促進性副刺激を伝達する。さらにLIGHTは, lymphotoxinβ(LTβ)にも結合する.
     
  • HVEMはLIGHT/LTαに対するレセプターとして機能すると同時に, BTLAのリガンドとして抑制的に働いている。
     
  • LIGHTはHEVM発現細胞に正の副刺激をを伝達するが, BTLAはHVEM発現細胞に正の副刺激を伝えることはなく, HVEMがBTLAを発現している細胞に負の刺激を伝達するのみ。
     
  • HVEM三量体形成の有無でHVEM-BTLA, HVEM-LIGHT/LTαで、結合様式が変わってくる。
     
  • HVEM-LIGHT-BTLA経路は、これまで全く別の経路/機能単位と考えられていたTNFレセプターファミリーとIgファミリーがリガンドとレセプターとしてクロストークする最初の例となった点で非常にユニークである。

*1  和田尚 中山叡一 腫瘍免疫学とがん免疫療法の歴史, がん免疫療法 腫瘍免疫学の最新知見から治療法のアップデートまで 実験医学増刊 2016; 34(12):18-23
*2  NAUTS HC, et al The treatment of malignant tumors by bacterial toxins as developed by the late William B. Coley, M.D., reviewed in the light of modern research. Cancer Res. 1946 Apr;6:205-16.(Freeで読めます)
*3  https://en.wikipedia.org/wiki/William_Coley
*4  Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970;13:1-27.
*5  Dunn GP, et al Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8.
*6  Dunn GP, et al The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting.Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. Review.
*7  Bakdash G, et al The nature of activatory and tolerogenic dendritic cell-derived signal II. Front Immunol. 2013 Feb 28;4:53.
*8  Brunet JF, et al A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature. 1987 Jul 16-22;328(6127):267-70.PMID:3496540
*9  Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995 Aug 1;182(2):459-65.PMID:7543139
*10  Hodi FS, et al Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290.
*11  Wolchok JD,et al Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
*12  Carlino MS, Long GV. Ipilimumab Combined with Nivolumab: A Standard of Care for the Treatment of Advanced Melanoma? Clin Cancer Res. 2016 Jun 23. pii: clincanres.2944.2016. [Epub ahead of print]
*13  Ishida Y,et al Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Nov;11(11):3887-95. PMID:1396582
*14  Keir ME, et al PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.
*15  Hamanishi J, et al Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Feb 27;104(9):3360-5.
*16  Hamanishi J, et al The comprehensive assessment of local immune status of ovarian cancer by the clustering of multiple immune factors. Clin Immunol. 2011 Dec;141(3):338-47.
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*20  Wolchok JD, et al Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
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*24  Hamanishi J, et alSafety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4015-22.
*25  Watanabe N, et al BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol. 2003 Jul;4(7):670-9.

添付ファイル: fileimmune-checkpoint.jpg 48件 [詳細] filecancer-immunotherapy.jpg 450件 [詳細] fileT-cell costimulator.jpg 421件 [詳細] fileColeys.jpg 335件 [詳細]

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Last-modified: 2018-10-07 (日) 17:23:01 (44d)