[[WikiPathologica]]

*juvenile myelomonocytic leukemia 若年性骨髄単球性白血病 [#ef3539ca]

主に年少児に認められるまれな''骨髄異形成症候群(MDS)/骨髄増殖性腫瘍(MPN)の一病型''で, 幼若骨髄球/単球の増加と臓器浸潤(肝・脾腫)を認めることが特徴.&note{:Chang TY, et al. Bedside to bench in juvenile myelomonocytic leukemia: insights into leukemogenesis from a rare pediatric leukemia.Blood. 2014 Oct 16;124(16):2487-97.}; &note{:Sakashita K. Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): recent advances in molecular pathogenesis andtreatment. 2016; 57(2): 137-146};

#ref(JMMLcriteria.jpg,around,right,70%)

-発症率は''100万あたり1から2例ときわめてまれな疾患''

-日本小児血液・がん学会のセントラルレビューでは診断時年齢中央値は1.8歳&note{:吉田奈央ほか 臨血2011; 52: 1853-58};

-診断については, 臨床症状, 検査所見, および分子遺伝子学的異常を含めた診断基準がWHO2016分類で提唱された(右図&note{:Arber DA, et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.};)

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>多彩な臨床症状---初期症状として 顔色不良, 発熱, 出血症状などがみられる。

>臨床所見として骨髄単球浸潤による肝脾腫, 肺浸潤. 特に&color(red){''著名な脾腫''};がみられる。(単球は占拠性病変を形成しやすい)---52/60cases (87%)&note{:Luna-Fineman S, et al. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood. 1999 Jan 15;93(2):459-66.};

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>''末梢血''---白血球数とくに単球が増加する。芽球は''5%未満が多く, 20%をこえることはまずない''。

>末梢血に, 骨髄球, 前骨髄球, 骨髄芽球,および赤芽球が出現する.
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>''骨髄''---骨髄所見は過形成ないし正形成で, 顆粒球系の細胞増多を認めるが特異的な所見には乏しい。

>骨髄の&color(red){芽球は20%をこえない};。 造血細胞にさまざまな程度の異形成がある。

>JMMLと診断後に芽球が20%をこえるようなblast crisisをきたす症例が約10%存在するという報告がある &note{Honda:Honda Y, et al. Clinical characteristics of 15 children with juvenile myelomonocytic leukaemia who developed blast crisis: MDS Committee of Japanese Society of Paediatric Haematology/Oncology.Br J Haematol. 2014 Jun;165(5):682-7.};
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>''染色体異常''---初診時約1/3の症例にmonosomy 7などの染色体異常を認める。
-残りの2/3は正常核型であるが, 6MPなどの化学療法開始後に染色体異常出現を認める症例もある&note{:Niemeyer CM, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood. 1997 May 15;89(10):3534-43.};
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-blast crisis時に, monosomy 7など染色体異常が出現する症例が報告されている。&note{Honda:Honda Y, et al. Clinical characteristics of 15 children with juvenile myelomonocytic leukaemia who developed blast crisis: MDS Committee of Japanese Society of Paediatric Haematology/Oncology.Br J Haematol. 2014 Jun;165(5):682-7.};
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-ph1染色体('''bcl-abl''' 転座 )は陰性。
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>''免疫生化学検査''--- LDH, lysozyme増加, 抗核抗体, 直接クームス陽性などを認めることがある

>&color(red){年齢補正した, Hemoglobin Fが増加する症例が2/3に認められ};, 予後との関連が指摘されている。

>colony assayでのGM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)への高感受性がある
(1991年Emanuelらにより報告). ウイルス感染症でも陽性になり特異度は高くない&note{:Nishio N, et al. Aberrant phosphorylation of STAT5 by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in infant cytomegalovirus infection mimicking juvenile myelomonocytic leukemia.Leuk Res. 2011 Sep;35(9):1261-4.};

>&color(blue){EBV, CMV, HHV8などの感染症, hemophagocytic lymphohistiocytosis, Wiskott-Aldrich 症候群など};の疾患もJMMLと類似した臨床症状を呈することがある。~
RAS経路の遺伝子変異を認めない症例(90%に遺伝子変異がある)では鑑別にとくに注意を要する。

**JMMLの分子遺伝学的異常 [#jb86bdda]

JMMLの遺伝子変異解析が進み, とくにRAS経路遺伝子異常が同定される症例が90%に達したことから現在は遺伝子変異解析がJMML診断の中心的役割をはたすようになった。&note{:村松秀城 若年性骨髄単球白血病の分子的理解と臨床応用 血液フロンティア 2016; 26(11): 57-65};

#ref(ras-pathway-JMML.jpg,around,right,80%)
約90%のJMML症例にRAS経路に関する遺伝子変異が&color(red){ほぼ相互排他的に};検出されている。

遺伝子変異の頻度は, '''''NF1'''''遺伝子が15%, '''''RAS'''''遺伝子が約20%, '''''PTPN11'''''遺伝子が約35%, '''''CBL'''''遺伝子が約15%, いずれの遺伝子変異からもRAS-guanone triphosphate(GTP)の過剰を生じ, RAS経路の恒常的活性化がおこる。

JMMLの診断基準のひとつであるGM-CSFに対する高感受性の原因はRAS遺伝子異常によるもの。
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'''''NF1'''遺伝子''

>JMML症例に最初に発見された遺伝子異常. 神経線維鞘腫(neurofibromatosis typeI)と造血器腫瘍の関連が1958年に示された。&note{:Royer P, et al Xantholeukemia in infants & Recklinghausen's neurofibromatosis. Sem Hop.1958 May 24;34(24/5):1504-13/P.[Article in French]};

>活性型GTP結合RASを水酸化して不活型のGDP結合RASに変換するneurofibrominをコードするNF1遺伝子がクローニングされた。&note{:Xu GF, et al. The catalytic domain of the neurofibromatosis type 1 gene product stimulates ras GTPase and complements ira mutants of S. cerevisiae.Cell. 1990 Nov 16;63(4):835-41.};

>NF1罹患患児に発症したJMMLの5症例に, LOHにより正常NF1アレルが失われており, NF1遺伝子ががん抑制遺伝子であり, JMMLの原因遺伝子異常として報告された. &note{:Shannon KM, et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders.N Engl J Med. 1994 Mar 3;330(9):597-601.};

>JMMLの10-15%, 生殖細胞系列の'''NF1'''遺伝子にヘテロ変異のある神経線維腫症type1患者さんに発症する.

>JMML発症例の白血病細胞解析から, 野生型アレルに後天性片親ダイソミー(UPD)が生じる例, あるいは複合ヘテロ接合型変異が生じる例が報告されている。&note{:Steinemann D, et al. Mitotic recombination and compound-heterozygous mutations are predominant NF1-inactivating mechanisms in children with juvenile myelomonocytic leukemia and neurofibromatosis type 1.Haematologica. 2010 Feb;95(2):320-3.}; &note{:Flotho C, et al.Genome-wide single-nucleotide polymorphism analysis in juvenile myelomonocytic leukemia identifies uniparental disomy surrounding the NF1 locus in cases associated with neurofibromatosis but not in cases with mutant RAS or PTPN11. Oncogene. 2007 Aug 23;26(39):5816-21. Epub 2007 Mar 12.};
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'''''RAS'''遺伝子''---> [[RAS遺伝子のpageをみる>Ras--がん化に関わる重要なシグナル分子]]

>JMMLにおけるNRASまたはKRAS遺伝子変異の頻度は20から25%。&note{:Kalra R, et al. Genetic analysis is consistent with the hypothesis that NF1 limits myeloid cell growth through p21ras. Blood. 1994 Nov 15;84(10):3435-9.}; &note{:Flotho C, et al. RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia. 1999 Jan;13(1):32-7.};

>'''''NRAS'''''あるいは'''''KRAS'''''遺伝子の&color(red){codon12に34G>Aの変異を示す3症例は無治療で血液学的に軽快し, 3-5年経過をみている};ことが報告されている。&note{:Matsuda K, et al. Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations. Blood. 2007 Jun 15;109(12):5477-80.};

>'''''NRAS'''''遺伝子変異, &color(red){codon12; 35G>A, 35G>T, 35GG>C, codon13; 38G>Aを有する症例においても造血幹細胞移植をせずに4から20年長期生存};していることが示されている&note{:Flotho C, et al.; European Working Group of Myelodysplastic Syndromes in Childhood. Genotype-phenotype correlation in cases of juvenile myelomonocytic leukemia with clonal RAS mutations.Blood. 2008 Jan 15;111(2):966-7; author reply 967-8.};

>現在までのところ'''''NRAS'''''遺伝子変異の一部に造血幹細胞移植なしで経過観察できる症例が存在するが, ''初診時にどの症例が経過観察可能かを判定することは困難.''
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'''''PTPN11'''遺伝子''

>SHP2(Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase 2)をコードする. 遺伝子変異は'''RAS'''経路の恒常的活性化状態をきたす。

>Noonan症候群の原因遺伝子. Noonan症候群を合併しないJMML症例の約35%に変異が認められる.&note{:Tartaglia M, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001 Dec;29(4):465-8.}; &note{:Tartaglia M, et al. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):148-50.};

>PTPN11変異をもつJMML症例の臨床像は, その他の遺伝子変異をもつJMMLに比べ診断時年齢, HbF値が高く, 予後不良であることが報告されている. 同様な報告があり, 大規模症例での解析結果が待たれる。&note{:Yoshida N, et al. Correlation of clinical features with the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Res. 2009 Mar;65(3):334-40. };

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