[[WikiPathologica]]

*血液悪性腫瘍の講義 [#kf6492fb]

**WHOの血液腫瘍性疾患分類 [#p820485c]
新WHO分類(2001)

全ての腫瘍が,遺伝子異常に基づいて発症することを前提として｢造血器・リンパ組織悪性腫瘍｣を網羅的に分類した。
腫瘍を同一遺伝子異常に起因する生物学的に均一で,治療反応性や予後など臨床的特徴を共有する疾患単位に分類することをコンセプトとしている。

''骨髄性非リンパ球性白血病の分類''
:１．第一カテゴリー|特異的(反復性)遺伝子異常を有するAML
:２．第二カテゴリー|多血球系の異形性を伴うAML
:３．第三カテゴリー|治療関連性AML/MDS
:４．第四カテゴリー|上記以外のAMLで,FAB分類の形態学的分類に一致した分類

-各症例の治療方針はWHOのカテゴリーで決まるものではなく,種々の臨床的要素をもとにして決定する

-急性リンパ球性白血病はリンパ系悪性腫瘍の未分化型として包括され, リンパ球系の急性白血病と独立しては考えない。

-骨髄異形性症候群(Myelodysplastic syndrome;MDS)
AMLとの境界を再定義

**骨髄病理の基礎 [#g4d268bf]

***骨髄は造血細胞と間質組織からできている。 [#p7c88466]

***骨髄間質組織 [#nc0bee46]

-間質組織は細網組織, 脂肪組織, 血管系, 神経組織から構成されており, 造血細胞は静脈洞と静脈洞、静脈洞と骨組織のあいだに存在する細網組織と細網線維のネットワーク内に充満している。
-細網組織は細網細胞, 細網線維, マクロファージなどから成る。

''細網細胞''~
通常の細網細胞と上皮性細網細胞がある。III型コラーゲンを産生しできた線維は細網線維（実体は径の細い膠原線維）となる。細胞質は豊富で長い突起を持ち、網目を形成する。
-細網細胞は付随する細網線維とともに骨髄実質組織内で互いに連なって網状のネットワークを形成し造血細胞の支持組織として働くと同時に造血細胞を髄内に定着させ, その分化誘導などに関与していると考えられている。
-細網細胞内のフィラメントはアクチンフィラメントと同一のものであり収縮により骨髄容積を変化させ造血細胞の静脈洞への移動, 血球の遊出を調節していると考えられる。

-細網細胞は骨髄のどこにでも存在するが静脈洞周囲には特に多く存在し内皮を裏打ちするように存在する。この部位の細網細胞を&color(blue){''外膜細胞adventitial cell''};とよぶ。
-外膜細胞は静脈洞に平行の方向と造血実質方向に三方向の細胞突起を伸ばすことが多い。このような三角形の形をとることが多いこと以外に実質内の細網細胞と形態的な差はない。
外膜細胞は静脈洞全面を被っているわけではなくヒトではおよそ25%前後を被覆している。
-外膜細胞は脂肪を摂取して''脂肪細胞''となる。(脂肪細胞の起源は外膜細胞である）

-骨髄に''CXCL12''を高発現する細網細胞（CAR細胞）が存在し, すべての骨髄内の洞様血管がCAR細胞に取り囲まれていることが報告された.　
CAR細胞が，CXCL12の供給などにより，造血幹細胞，Ｂリンパ球前駆細胞や最終分化した抗体産生細胞である形質細胞のニッチ（特化した微小環境）として機能していることが示唆された((Tatsuki Sugiyama,et al. Maintenance of the
Hematopoietic Stem Cell Pool by CXCL12-CXCR4 Chemokine Signaling in Bone Marrow
Stromal Cell Niches. Immunity 25(6); 977-988, 2006))．

--''ケモカイン[[CXCL12:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=600835]]（SDF-1/PBSF）''~
生理的受容体はCXCR4であり，CXCL12-CXCR4分子は，発生過程における骨髄での造血幹細胞や前駆細胞の移動・定着（ホーミング），始原生殖細胞の生殖腺へのホーミング，心形成，臓器特異的な血管形成，成体骨髄での造血幹細胞の維持，Ｂリンパ球の生成に必須である

''脂肪細胞と脂肪髄''

-胎児や新生児期では骨髄は細胞髄のみからできあがっているが, 加齢とともに長管骨では末端から中枢側にかけて脂肪髄化が進んでくる。

-脂肪髄化は脊椎骨では腰椎に最も強く, 椎体内では中心部が辺縁部より早く高度に脂肪化する。

-正常人では生涯,細胞髄なのは長管骨骨端部, 胸骨などの扁平骨や脊椎など短小骨の海綿質腔である。

-成人骨髄重量は2600g(体重の4.6%), およそ半量の1000-1500gが造血実質の細胞髄でもう半分が脂肪髄である。

-造血機能亢進では脂肪組織間に造血細胞が増殖し脂肪細胞は萎縮・消失する。

-造血機能低下状態では細胞髄が脂肪髄におきかわり脂肪髄化する

-造血細胞と脂肪細胞の消長は逆相関の関係であり脂肪細胞は骨髄造血の予備空間として働き細網細胞, マクロファージとともにストローマとして造血細胞を支持する

-脂肪細胞の起源は静脈洞(sinusoid)内皮細胞下に存在する外膜細胞である

-脂肪細胞細胞質には大型脂肪滴があり核は偏在している。脂肪滴の90%以上は中性脂肪である。

-低栄養状態では脂肪細胞の脂肪滴が栄養供給源として動員され脂肪滴が縮小し, 萎縮した脂肪細胞の周囲に無構造の蛋白物質が蓄積する。脂肪髄はゼリー状となり膠様髄(geratinous marrow)と呼ばれる。

''マクロファージ''
-核,細胞質は光顕で細網細胞と区別が困難であり細胞質の貪食(血球,核片,ヘモジデリン)物で認識されることが多い.
-マクロファージは赤芽球島の中心に位置することが多い

''静脈洞内皮細胞(sinus endothelial cell)''

静脈洞を覆う一層の内皮細胞で核は楕円形で軽度凹凸があり時に核小体が認められる

-静脈洞内皮細胞の細胞質は長軸方向に細長く伸び核周囲にはゴルジ体, 粗面小胞体, ミトコンドリアなどが存在する。
-細胞質にはpinocytotic vesicleが広範に存在し, とくに洞側に多い
-直径6nm前後のactin filamentと同一のフィラメントが長軸方向に平行に分布し血球が静脈洞内に遊出するときに形成される小孔の付近に多い。放射状あるいは孔を取り巻くように存在する。
-静脈洞内皮と外膜細胞間には中等度電子密度の無定形物質内にフィラメントが種々の割合で混在する基底膜が認められる。基底膜は断続的に存在する
-静脈洞内皮細胞間にはある種の接合装置が存在するが血球はこの部分を通過するのではなく, 外膜細胞や基底膜のない部位で内皮の細胞質を貫通して洞内へ侵入する
-外膜細胞が内皮を裏打ちする率はエンドトキシンやエリスロポイエチン,瀉血などで減少し血球遊出を促進する。
-外膜細胞は収縮作用をもつフィラメントの存在で血球遊出調節に重要な役割をはたすと考えられる

**血球と血管の発生 [#k89dc8dc]

-発生3週に''卵黄嚢''を囲む中胚葉内に''血島''が形成され,少し遅れて側板中胚葉やその他の部位にも形成される

-''線維芽細胞成長因子2(FGF2)''の誘導で血島は血管と血球の共通前駆細胞である''血管芽細胞hemangioblast''を形成する

-血島中心部の血管芽細胞は造血幹細胞をつくり, 血島辺縁部の血管芽細胞は血管前駆細胞に分化する

-血管芽細胞は周囲の中胚葉細胞の分泌する''血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor VEGF)''に誘導されて''内皮細胞''に分化する.VEGFは内皮細胞を調節して最初の原始的血管を作るように癒合させる

-脈管形成により一次血管床ができると''血管新生''-新しい血管の芽出によって次々に血管が加わる。この過程もVEGFが仲介し, 新しい血管が作られる予定の場所で内皮増殖を刺激する.

-血管の成熟と形成は成人のパターンが完成するまで''血小板由来成長因子(PDGF)やTGF-β''などの因子により調節される

-卵黄嚢壁中に形成される最初の血球集団は一時的なもので最終的な造血幹細胞は大動脈を取り囲む中胚葉である&color(blue){大動脈-生殖巣-中腎領域(aorta-gonado-mesonephoros region:AGM)};と呼ばれる部位より生じる。最終造血幹細胞は肝に移動し&color(red){胎児では肝臓が主な造血器官};となる。その後幹細胞は骨髄に移動して最終的な造血組織になる。
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