[[WikiPathologica]]

**骨髄病理の基礎 [#g4d268bf]
*骨髄病理の基礎 [#g4d268bf]

***骨髄は造血細胞と間質組織からできている。 [#p7c88466]
**骨髄の構造 [#o84d0dd7]

''骨髄は造血細胞と間質組織からできている'' 

***骨髄造血細胞 [#tf7adf41]

-[[赤血球系造血細胞>erythroid cells]]
-顆粒球系造血細胞
-巨核球系(栓球系)造血細胞

***骨髄間質組織 [#nc0bee46]

-間質組織は細網組織, 脂肪組織, 血管系, 神経組織から構成されており, 造血細胞は静脈洞と静脈洞、静脈洞と骨組織のあいだに存在する細網組織と細網線維のネットワーク内に充満している。
-細網組織は細網細胞, 細網線維, マクロファージなどから成る。
-間質組織は細網組織, 脂肪組織, 血管系, 神経組織から構成されており, 造血細胞は静脈洞と静脈洞、静脈洞と骨組織のあいだに存在する細網組織と細網線維のネットワーク内に充満している。細網組織は細網細胞, 細網線維, マクロファージなどから成る。

''細網細胞''~
通常の細網細胞と上皮性細網細胞がある。III型コラーゲンを産生しできた線維は細網線維(実体は径の細い膠原線維)となる。細胞質は豊富で長い突起を持ち、網目を形成する。
-細網細胞は付随する細網線維とともに骨髄実質組織内で互いに連なって網状のネットワークを形成し造血細胞の支持組織として働くと同時に造血細胞を髄内に定着させ, その分化誘導などに関与していると考えられている。
-細網細胞内のフィラメントはアクチンフィラメントと同一のものであり収縮により骨髄容積を変化させ造血細胞の静脈洞への移動, 血球の遊出を調節していると考えられる。
--[[骨髄間質組織>bone marrow stroma]]

-細網細胞は骨髄のどこにでも存在するが静脈洞周囲には特に多く存在し内皮を裏打ちするように存在する。この部位の細網細胞を&color(blue){''外膜細胞adventitial cell''};とよぶ。
-外膜細胞は静脈洞に平行の方向と造血実質方向に三方向の細胞突起を伸ばすことが多い。このような三角形の形をとることが多いこと以外に実質内の細網細胞と形態的な差はない。
外膜細胞は静脈洞全面を被っているわけではなくヒトではおよそ25%前後を被覆している。
-外膜細胞は脂肪を摂取して''脂肪細胞''となる。(脂肪細胞の起源は外膜細胞である)
***血球と血管の発生 [#td31e608]

-骨髄に''CXCL12''を高発現する細網細胞(CAR細胞)が存在し, すべての骨髄内の洞様血管がCAR細胞に取り囲まれていることが報告された. 
CAR細胞が,CXCL12の供給などにより,造血幹細胞,Bリンパ球前駆細胞や最終分化した抗体産生細胞である形質細胞のニッチ(特化した微小環境)として機能していることが示唆された((Tatsuki Sugiyama,et al. Maintenance of the
Hematopoietic Stem Cell Pool by CXCL12-CXCR4 Chemokine Signaling in Bone Marrow
Stromal Cell Niches. Immunity 25(6); 977-988, 2006)).
--[[造血および血管の発生>development of hematopoiesis]]

--''ケモカイン[[CXCL12:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=600835]](SDF-1/PBSF)''~
生理的受容体はCXCR4であり,CXCL12-CXCR4分子は,発生過程における骨髄での造血幹細胞や前駆細胞の移動・定着(ホーミング),始原生殖細胞の生殖腺へのホーミング,心形成,臓器特異的な血管形成,成体骨髄での造血幹細胞の維持,Bリンパ球の生成に必須である

''脂肪細胞と脂肪髄''
*血液悪性腫瘍の講義 [#kf6492fb]

-胎児や新生児期では骨髄は細胞髄のみからできあがっているが, 加齢とともに長管骨では末端から中枢側にかけて脂肪髄化が進んでくる。
**WHOの血液腫瘍性疾患分類 [#p820485c]
&color(green){''2008年WHO分類''}; 最新版の分類。

-脂肪髄化は脊椎骨では腰椎に最も強く, 椎体内では中心部が辺縁部より早く高度に脂肪化する。

-正常人では生涯,細胞髄なのは長管骨骨端部, 胸骨などの扁平骨や脊椎など短小骨の海綿質腔である。
*3年生第一病理血液病理学対策 [#h6b58bee]
#br
''2018年講義スライドをup しています. ''(2018年7月10日。ナットウの日)

-成人骨髄重量は2600g(体重の4.6%), およそ半量の1000-1500gが造血実質の細胞髄でもう半分が脂肪髄である。
''2017年予想試験問題を修正しています. ''(2017年11月21日. 立川談志の命日)-2018年予想問題も同じです。
#br

-造血機能亢進では脂肪組織間に造血細胞が増殖し脂肪細胞は萎縮・消失する。
&color(red){''血液病理 講義スライド 2018年講義 PDF版:''};---> [[down load:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=1411]] <---右クリックで新しいタブで開くと便利。 sign as Guestでログイン。

-造血機能低下状態では細胞髄が脂肪髄におきかわり脂肪髄化する
#br
#br
''3年生血液病理試験過去問題 hematopathology'' 答えはひとつとは限らない.

-造血細胞と脂肪細胞の消長は逆相関の関係であり脂肪細胞は骨髄造血の予備空間として働き細網細胞, マクロファージとともにストローマとして造血細胞を支持する

-脂肪細胞の起源は静脈洞(sinusoid)内皮細胞下に存在する外膜細胞である
***bcr-abl融合遺伝子について正しいのはどれか。 [#s7f858df]
1. t(9; 22)転座により発生する~
2. 産生蛋白は治療の標的となる~
3. フィラデルフィア染色体は転座により派生した9番染色体をいう~
4. CMLのみに認められ疾患特異性が非常に高い~
5. CMLの急性転化時には消失する~

-脂肪細胞細胞質には大型脂肪滴があり核は偏在している。脂肪滴の90%以上は中性脂肪である。
 

-低栄養状態では脂肪細胞の脂肪滴が栄養供給源として動員され脂肪滴が縮小し, 萎縮した脂肪細胞の周囲に無構造の蛋白物質が蓄積する。脂肪髄はゼリー状となり膠様髄(geratinous marrow)と呼ばれる。
***40歳成人男性の正常骨髄で正しいのは [#l70af0a6]
a. 肋骨には造血骨髄が認められる。~
b. 脂肪/造血細胞比は3:1である。~
c.  myeloblastは約30%を占める。~
d. リンパ球はほとんど見られない。~
e. 赤芽球系細胞が顆粒球系細胞よりも多いのが正常である。~

''マクロファージ''
-核,細胞質は光顕で細網細胞と区別が困難であり細胞質の貪食(血球,核片,ヘモジデリン)物で認識されることが多い.
-マクロファージは赤芽球島の中心に位置することが多い

''静脈洞内皮細胞(sinus endothelial cell)''
***造血細胞の分化、増殖について正しいのはどれか [#pd78a316]
1. リンパ球は多機能分化細胞からは分化しない。~
2. 赤血球, 血小板には核がみられない。~
3. 造血幹細胞は臍帯血内にも存在する。~
4. 顆粒球は末梢血内でも増殖・分化する。~
5. 芽球は異常な細胞であり骨髄内には一般に存在しない。~

静脈洞を覆う一層の内皮細胞で核は楕円形で軽度凹凸があり時に核小体が認められる

-静脈洞内皮細胞の細胞質は長軸方向に細長く伸び核周囲にはゴルジ体, 粗面小胞体, ミトコンドリアなどが存在する。
-細胞質にはpinocytotic vesicleが広範に存在し, とくに洞側に多い
-直径6nm前後のactin filamentと同一のフィラメントが長軸方向に平行に分布し血球が静脈洞内に遊出するときに形成される小孔の付近に多い。放射状あるいは孔を取り巻くように存在する。
-静脈洞内皮と外膜細胞間には中等度電子密度の無定形物質内にフィラメントが種々の割合で混在する基底膜が認められる。基底膜は断続的に存在する
-静脈洞内皮細胞間にはある種の接合装置が存在するが血球はこの部分を通過するのではなく, 外膜細胞や基底膜のない部位で内皮の細胞質を貫通して洞内へ侵入する
-外膜細胞が内皮を裏打ちする率はエンドトキシンやエリスロポイエチン,瀉血などで減少し血球遊出を促進する。
-外膜細胞は収縮作用をもつフィラメントの存在で血球遊出調節に重要な役割をはたすと考えられる

**血球と血管の発生 [#k89dc8dc]
***骨髄内細胞に発現する表面抗原で正しいのはどれか [#sdc83ac6]
1. 顆粒系細胞--CD13, CD33~
2. 赤芽球系細胞--CD235a~
3. 形質細胞--CD14, CD68~
4. 単球系細胞--CD13, CD14~
5. 栓球系細胞--CD41, CD42~

-発生3週に''卵黄嚢''を囲む中胚葉内に''血島''が形成され,少し遅れて側板中胚葉やその他の部位にも形成される
***フローサイトメトリー検査でCD45陽性細胞99%, CD19およびCD20, kappa-ligh chain陽性細胞が各々90%であった。以下のどの診断が最も適切か [#bc6125a8]
1. 急性骨髄性白血病~
2. 慢性骨髄性白血病~
3. B細胞性悪性リンパ腫~
4. 転移性大腸癌~
5. 骨髄異形成症候群~

-''線維芽細胞成長因子2(FGF2)''の誘導で血島は血管と血球の共通前駆細胞である''血管芽細胞hemangioblast''を形成する
***ごく少数の遺残白血病細胞を検出するMDRで適切なのはどれか [#c4ef6770]
1. 電子顕微鏡はよくMDRに用いられる~
2. RT-PCRではキメラ遺伝子の検出ができない~
3. FISH (fluorescence in situ hybridization)の感度はPCRよりも高い~
4. flowcytometryの感度はFISHよりも高い~
5. PCRで遺残白血病細胞が陰性のときは寛解としてよい~

-血島中心部の血管芽細胞は造血幹細胞をつくり, 血島辺縁部の血管芽細胞は血管前駆細胞に分化する

-血管芽細胞は周囲の中胚葉細胞の分泌する''血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor VEGF)''に誘導されて''内皮細胞''に分化する.VEGFは内皮細胞を調節して最初の原始的血管を作るように癒合させる
***40歳男性。末梢血では顆粒球減少を認めた。骨髄では造血細胞の占める割合(cellularity)が80%, 増殖細胞は顆粒に富む前骨髄球様細胞であった。この腫瘍細胞によく認められる所見はどれか [#gd673a84]
1.  PAS陽性顆粒~
2.  esterase陽性~
3.  Howel Jolly 小体~
4. faggot~
5.  t(15;17)転座~

-脈管形成により一次血管床ができると''血管新生''-新しい血管の芽出によって次々に血管が加わる。この過程もVEGFが仲介し, 新しい血管が作られる予定の場所で内皮増殖を刺激する.

-血管の成熟と形成は成人のパターンが完成するまで''血小板由来成長因子(PDGF)やTGF-β''などの因子により調節される

-卵黄嚢壁中に形成される最初の血球集団は一時的なもので最終的な造血幹細胞は大動脈を取り囲む中胚葉である&color(blue){大動脈-生殖巣-中腎領域(aorta-gonado-mesonephoros region:AGM)};と呼ばれる部位より生じる。最終造血幹細胞は肝に移動し&color(red){胎児では肝臓が主な造血器官};となる。その後&color(red){幹細胞は骨髄に移動して};最終的な造血組織になる。
***80歳男性。 末梢血では著明な汎血球減少症を認めた。骨髄では造血細胞の占める割合(cellularity)が80-90%である。骨髄内芽球は2%未満であった。もっとも可能性の高い疾患は次のうちどれか~ [#n18253de]
a. aplastic anemia~
b. chronic myelocytic leukaemia(CML)~
c. acute myelocytic leukaemia with t(8;21)~
d. essential thrombocytemia~
e. myelodysplastic syndrome~

#ref(zohketu.jpg,nolink)
***骨髄異形性症候群Myelodysplastic syndrome(MDS)について正しい組み合わせはどれか [#l1ead304]
1. 染色体異常は通常検出されない。~
2. 骨髄に出現する芽球の割合は30%未満である。~
3. 無効造血による骨髄の造血細胞低形成が特徴的である~
4. 白血病への移行はまれである~
5. フィラデルフィア染色体が認められる頻度が高い

*血液悪性腫瘍の講義 [#kf6492fb]

**WHOの血液腫瘍性疾患分類 [#p820485c]
新WHO分類(2001)

全ての腫瘍が,遺伝子異常に基づいて発症することを前提として「造血器・リンパ組織悪性腫瘍」を網羅的に分類した。
腫瘍を同一遺伝子異常に起因する生物学的に均一で,治療反応性や予後など臨床的特徴を共有する疾患単位に分類することをコンセプトとしている。
***Acute leukaemiaについて正しいのはどれか [#gbcf261e]
a. 白血病症例のの30%はAcute leukaemiaである。~
b. 末梢血では血液細胞数が減少することが多い。~
c. 腫瘍細胞の寿命が異常に延長している。~
d. 慢性骨髄性白血病の急性転化で起きるAcute leukaeminaは骨髄性のみである。~
e. 著明な脾腫を示す症例が多い~

''骨髄性非リンパ球性白血病の分類''
:1.第一カテゴリー|特異的(反復性)遺伝子異常を有するAML
:2.第二カテゴリー|多血球系の異形性を伴うAML
:3.第三カテゴリー|治療関連性AML/MDS
:4.第四カテゴリー|上記以外のAMLで,FAB分類の形態学的分類に一致した分類
***造血と骨髄組織所見について正しいものはどれか [#g3a27bfa]
a. 胎児期の造血器官は主にyolk sacである。~
b. 胎児期の肝臓では赤芽球のみが産生される。~
c. 新生児の骨髄のcellularity(骨髄腔をしめる造血細胞の割合)は, ほぼ100%である~
d. 80歳の成人骨髄のcellularityは50%である~
e. 成人骨髄のM/E比は5以上が正常である~

-各症例の治療方針はWHOのカテゴリーで決まるものではなく,種々の臨床的要素をもとにして決定する
***Acute promyelocytic leukaemia(前骨髄球性白血病)について正しい記載はどれか。 [#w8156b48]

-急性リンパ球性白血病はリンパ系悪性腫瘍の未分化型として包括され, リンパ球系の急性白血病と独立しては考えない。
a. 末梢血では著明な白血球増多を見ることが多い。~
b. フィラデルフィア染色体が確定診断の有力な所見となる~
c. 主な骨髄増殖細胞はmyeloblastで, myeloperoxydaseが強陽性となる。~
d. DICを高率に合併し, 2009年現在最も予後不良の白血病である。~
e. a-dはすべて正しい。~
f. a-dはすべて誤り。~

-骨髄異形性症候群(Myelodysplastic syndrome;MDS)
AMLとの境界を再定義
***Chronic leukaemiaとAcute leukaemiaについて正しい選択肢はどれか [#k8732fc5]

1. 白血病発生症例の70%はchronic leukaemiaである。~
2. 腫瘍細胞の寿命が延長しているのはAcute leukaemiaのほうである~
3. 著しい末梢血白血球増多を示す場合はAcute leukaemiaの方が多い~
4. 骨髄組織に芽球が多数出現するのはchronic leukaemiaである~
5. フィラデルフィア染色体はAcute leukaemiaには出現しない~
6. 1-5 はすべて誤りである~
7. 1-5はすべて正解である~

***慢性骨髄性白血病(CML)についてA-Dで正しい記載はどちらか答えなさい。 [#rd068758]

A. CMLは改訂WHO分類で, [a. myeloproliferative neoplasia]に分類される。臨床症状はほとんどみられず、健康診断で[b. 末梢血赤血球増多]を契機として病院を受診することが多い。

B. CMLの骨髄所見は脂肪細胞がほとんど見られないhypercellular marrowを示し, 通常M/E比は10[a. 以上], [b.未満]のことが多い。

C. フィラデルフィア染色体は[a. t(15:17)], [b. t(9:22)]と現される転座からなる

D. CMLのoncogeneであるbcr-abl融合遺伝子の活性は[a. rituximab], [b. imatinib]により抑制される。


***Acute leukaemiaについて正しいのはどれか [#taf06bdd]
1. Acute myelocytic leukaemia(AML)の芽球はmyeloperoxydase(MPO)染色陰性となる
ことが多い~
2. Acute lymphoblastic leukaemia(ALL)は小児に多い疾患である~
3. レチノイン酸(ATRA)による分化誘導療法はt(8;12)転座を示すAMLに効果を示す~
4. t(8;12), Inv(16), t(15;17)などの染色体異常を示す急性白血病は予後不良
群に分類される~
5. 著明な脾腫を示す症例が多い~


***遺伝子,染色体について正しいものはどれか [#v37efc81]

1. イントロンは転写されることはなく, アミノ酸への翻訳もない。~
2. がんの体細胞遺伝子変異の多くは遺伝する。~
3. t(8;12)(q21;p32)では8番染色体短腕と12番染色体の長腕が転座している。~
4. DNAは末梢血赤血球から採取できる。~
5. ヒトゲノムには約10万の遺伝子が認められる。~
6. DNAのメチル化により遺伝子発現が制御されている。~

***白血病の診断について正しいのはどれか [#s41b7a3d]

1. フローサイトメーターにより表面および細胞質内抗原を測定することで白血病細胞の
免疫表現型(phenotype)の診断が可能になる.~
2.  2016年WHO分類による白血病診断には染色体検査と遺伝子検査は欠かすことができ
ない.~
3. 白血病かどうかの診断は今も形態検査が基本であり, Acute lymphoblastic leukemia(ALL)では骨髄有核細胞中の25%以上, Acute myelocytic leukemia(AML)では20%以上で白血病と診断される.~
4.  ALLかAMLかはミエロペルオキシターゼ染色による芽球の陽性率により診断する.~
5.  白血病には特異的な症状は乏しく, 貧血, 出血傾向, 感染による発熱などが多い.~


***造血細胞の分化、増殖について正しいのはどれか [#se7817f9]

1. リンパ球は多機能分化細胞からは分化しない。~
2. 赤血球, 血小板には核がみられない。~
3. 造血幹細胞は臍帯血内にも存在する。~
4. 顆粒球は末梢血内でも増殖・分化する。~
5. 芽球は異常な細胞であり骨髄内には一般に存在しない。~


***骨髄異形性症候群Myelodysplastic syndrome(MDS)について正しいのはどれか [#k449dd9e]

1. 染色体異常では転座をしめす症例は少なく染色体数的異常が多い.~
2. 骨髄に出現する芽球の割合は50%未満である。~
3. 無効造血による骨髄の造血細胞低形成が第一の特徴である~
4. 白血病への移行はみられない.~
5. エピジェネティックス制御遺伝子の異常が指摘されている.~


***造血細胞の分化、増殖について正しいのはどれか [#t961d8d7]

1. 形質細胞は骨髄において活性化B細胞に分化する。~
2. 肥満細胞は骨髄中にも認められる~
3. 造血幹細胞は臍帯血内にも存在する。~
4. 顆粒球の骨髄内寿命は約120日である.~
5. 芽球は異常な細胞であり骨髄内には一般に存在しない。~



***白血病と関連疾患のWHO2016年分類で正しいものはどれか [#m26c1f67]

1. 骨髄増殖性腫瘍に分類される疾患は高率に急性白血病に移行する.~
2. フィラデルフィア染色体が検出されれば慢性骨髄性白血病と診断される~
3. 骨髄異形成症候群は特定の染色体/ 遺伝子異常により診断されることが多い.~
4. 急性リンパ芽球性白血病は小児にはごくまれである.~
5. 反復性遺伝子変異をともなうAMLはいずれの病型も予後が非常に不良である.

//白血病と関連疾患のWHO2016年分類で正しいものはどれか 

//1. 骨髄増殖性腫瘍に分類される疾患は高率に急性白血病に移行する.
//2. フィラデルフィア染色体が検出されれば慢性骨髄性白血病と診断される
//3. 骨髄異形成症候群は特定の染色体/ 遺伝子異常により診断されることが多い.
//4. 急性リンパ芽球性白血病は小児に多い白血病である.
//5. 反復性遺伝子変異をともなうAMLはいずれの病型も予後が非常に不良である.


//遺伝子,染色体について正しいものはどれか

//1. ヒトDNAのほとんどはRNAに転写されタンパク質に翻訳される.
//2. がんの体細胞遺伝子変異の多くは遺伝する。
//3. t(14;18)(q32;p12)では14番染色体短腕と18番染色体の長腕が転座している。
//4. 腫瘍のDNAは末梢血血漿から採取できる。
//5. ヒトゲノムには約10万の遺伝子が認められる。



//造血と骨髄組織所見について正しいものはどれか

//1. 胎児期の造血器官は主にyolk sacである。
//2. 胎児期の肝臓では赤芽球のみが産生される。
//3. 新生児の骨髄のcellularity(骨髄腔をしめる造血細胞の割合)は, ほぼ100%である
//4. 成人胸骨骨髄には造血細胞は認められないことが多い.
//5. 成人骨髄のM/E比は5以上が正常である


//造血器腫瘍の遺伝子異常について誤りはどれか。 

//1. 転座による腫瘍発生は急性白血病よりも骨髄増殖性疾患に多い.
//2. t(9;22)転座による異常蛋白産生は治療の標的となる
//3. t(8;14)転座, IgH/ c-myc融合には異常タンパク産生はみられない.
//4. t(9;22)転座は急性リンパ性白血病にも認められる.
//5. 分子標的薬チロシンキナーゼ阻害剤によりt(9;22)が消失する.







**Link [#w09bd6e1]

-[[ヴァージニア大学血液アトラス:http://www.healthsystem.virginia.edu/internet/hematology/hessidb/alphabeticalglossary.cfm]]

-[[ヴァージニア大学血液アトラス2:http://www.healthsystem.virginia.edu/internet/hematology/HessIDB/home.cfm]]

-[[American Society of Haematology--Image Bank:http://ashimagebank.hematologylibrary.org/]]

-[[日本血液学会:http://www.jshem.or.jp/senmoni/examination.html]]


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