[[WikiPathologica]]

*Angioimmunoblastic T cell lymphoma(AITL)の診断と治療 [#b98ab9f6]
lymphomaniaの会2011講演より。 


AITL(angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
''日本の全リンパ腫の2.35%''. consultation case内の割合はもっと高くなる印象。

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL)：WHOの定義. blue book

>｢&color(blue){末梢T細胞(成熟T細胞)リンパ腫のうち, 全身性疾患の病態を示し, ''high endothelial venulesとfollicular dendritic cellが著しく増生したリンパ節''を多種の浸潤細胞(polymorphic infiltrates)が侵すことを特徴とする(WHO2008).};｣~
以前は異型反応性像(炎症)として, リンパ腫へ進行する疾患と考えられ, 種々の名称で呼ばれたが研究の進歩により現在はde novoに発生する末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)であるといわれている。

>うーん, 上記の定義だけでは実際のリンパ節を目の前にしての診断はむずかしいなあ。

***AITL病理診断のclue[#w8ac45a0]

''lymphomaniaの会2011 竹内賢吾先生講演より''

>細胞ではリンパ球, 組織球, 好酸球(好中球), 形質細胞, 大型細胞が出現する。
リンパ節背景には線維, 血管, 濾胞樹状細胞が増生している。~
これらが混在して、細胞密度は低い, 細胞がながれるように配列している。

>リンパ節の所見は, 多彩で, 染色は赤い傾向, 細胞は意外に少ない。

>細胞が多くなればPTCL-NOSと、細胞が少ないとHodgkin lymphoma, 反応性病変との鑑別となる。

***AITL診断への病理所見　重要なものはなに？： [#fc92b290]

>''A. 絶対ほしい所見''

>&color(red){SIZE(14){●}};　&color(red){''CD21による%%%濾胞外%%%FDC増生像''};(染まりが悪ければCD23, D2-40で染める: &color(red){リンパ管内皮マーカのD2-40はFDCにも染まる};)

>&color(red){SIZE(14){●}};　&color(red){''EBV陽性細胞の存在''};（まずはLMP1で可, EBER-ISHならなおよし). &color(red){''まったくいないとAILTの診断を考え直す。''};

>''B. かなりほしい所見''

>&color(red){SIZE(14){●}};　腫瘍細胞は認識するのが困難。clear cellがあれば腫瘍細胞。

>&color(red){SIZE(14){●}};　濾胞Tヘルパー細胞マーカ(CD10, PD-1, CXCL13, etcなど)が陽性

>''C. なくてもいいけどあったらうれしい所見''
>&color(red){SIZE(14){●}};　clear cell
>&color(red){SIZE(14){●}};　burnt out germinal center
>&color(red){SIZE(14){●}};　apoptotic bodies
>&color(red){SIZE(14){●}};　marginal sinusが拡張する-->dilated marginal sinus

>''AITL診断のヒント''

>- 頻度はまれ。日本の全リンパ腫の約2% そんなに出会わない。

>- 年齢：&color(red){中-高年齢者};. 若年者では考えなおす。&br;
Lennert先生は''30歳以下の人にAITLの診断をつけてはいけない''と言われていた(故小島勝先生談)
>- 年齢：&color(red){中-高年齢者};. 若年者では考えなおす。Lennert先生は''30歳以下の人にAITLの診断をつけてはいけない''と言われていた(故小島勝先生談)

>- &color(red){ほとんどが進行期でみつかる};. stage�気箸い錣譴襪�AITLの診断は、「ほんとに？」となる。

>- &color(red){Bulky massはほとんどない};。たとえば縦隔の10cmを超すような腫瘤ではAITLの診断は？はてなとなる。

>- 発熱, 体重減少, 盗汗などのB症状をはじめ, &color(red){皮疹};, 浮腫, &color(red){胸腹水};, 関節炎, 肝腫大など多彩な症状を呈する. 検査値では&color(red){高γグロブリン血症};や&color(red){貧血};を認める。

>- &color(red){''必ずHTLV1が陰性であることを確かめる''};.　HTLV1の腫瘍はあらゆるリンパ腫の組織像ににることがある


***AITL:腫瘍細胞のマーカー [#v94b432c]
''Follicular helper T cell(Tfh)のphenotype''を腫瘍細胞が示す。

Tfh cellは胚中心にいて, B-cellやFDCと頻回に相互作用する機会がある。AITL組織においてB-cell, FDCは多数出現している。AITL治療にrituximabが使用され効果ありの報告が出ている。(効果の最終確認はまだ)&note{:Delfau-Larue et al, Targeting intratumoral B cells with rituximab in addition to CHOP in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. A clinicobiological study of the GELA. Haematologica. 2012 Oct;97(10):1594-602. PMID:22371178};


-腫瘍細胞はCD4+, CD3が陽性

-&color(red){Tfh cell marker のCD10+, PD1+, BCL6+, CXCL13+, SAPおよびICOS};が種々の程度に発現する。&note{:Roncador G, et al. Expression of two markers of germinal center T cells (SAP and PD-1) in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1059-66. Epub 2007 Jul 20.PMID:17640856};　Tfh cell markerの発現がAILTをほかのperipheral T-cell lymphomaと鑑別するために有用。

-PanT markers; CD2, CD3, CD5, CD7. ''これらマーカーは, いずれも欠損しうる''。しばしば''CD5, CD7が欠損する.''

-&color(blue){''PD-1(= Programmed Death-1)''};: AITLの診断マーカー　-->[[PD-1>Programmed cell death 1]]の解説ページへ
--細胞免疫反応にかかわる CD28 receptor familyのメンバーでPD-1はT, B細胞に抑制的にはたらき末梢免疫寛容に重要な分子である. PD-1は''活性化T細胞, B細胞, 骨髄細胞''に発現する。

--Iwaiら&note{:Microanatomical localization of PD-1 in human tonsils. Immunol Lett. 2008; 83:215-220};によれば, &color(red){扁桃でPD-1は胚中心明領域のほとんどのT細胞とわずかなB細胞に発現するのみ};で他の部位には発現していない。この発現よりcentrocyteのclonal selectionにPD-1が関与していることが推察されている。

--Dorfmanら&note{:Programed Death-1(PD-1) is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma Dorfman DM, et al Am J Surg Pathol 30(7); 802-810: 2006};によれば&color(blue){23例のAILT腫瘍細胞にはPD-1が発現している};が、その他のT, B, non-Hodgkin's lymphomaや古典的Hodgkin lymphomaには発現しなかった。また&color(red){14例のNLPHDの腫瘍性L&H細胞のまわりにはPD-1陽性T細胞がロゼットを形成して認められた};。
#br

-''CXCL13 (=C-X-C motif chemokine 13. synomym: B lymphocyte chemoattractant (BLC};''&note{:Dupuis J, et al. Expression of CXCL13 by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL) A new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicular helper T cells Am J Surg Pathol 30(4); 490-94：2006};: 

--CXCL13はCXC chemokine familyに所属する小型のサイトカイン. paracortexの樹状細胞による抗原提示の際, ナイーブT細胞は活性化しfollicular/paracortical borderに移動してB細胞に分化シグナルを送る。この過程を亢進させるのがCXCL13とその受容体である CXCR5.　抑制にはCCR7とparacortical chemokine受容体のSLCとELCである。
T/B細胞の反応はリンパ濾胞を形成する。濾胞内でB細胞はその抗原へのアフィニティーを成熟させ, isotype switchをおこす。また濾胞にはCD4+/CXCR5+/CCR7-/CD57+のT細胞サブセットが存在し, follicular (B) helper T cells(TSIZE(10){FH})とよばれる。TSIZE(10){FH}にはCXCL13がつよく発現している。

-- CXCL13 とCXCR5は肝, 脾, リンパ節 および 腸管に出現している.&note{:Legler DF, et al. B cell-attracting chemokine 1, a human CXC chemokine expressed in lymphoid tissues, selectively attracts B lymphocytes via BLR1/CXCR5. J Exp Med 187(4); 655-60: 1998. PMID 9463416.}; CXCL13 遺伝子は第 4 染色体のCXC chemokines cluster内に存在している&note{:Gunn MD, et al, A B-cell-homing chemokine made in lymphoid follicles activates Burkitt's lymphoma receptor-1. Nature 391 (6669): 799-803:1998 PMID 9486651.};.

-CD57は陰性。

-AITL組織では, 典型的に''多数のB細胞が観察される。増加したB細胞にEBVの集積やクローン性増殖が認められることもある''。臨床的にAILTは劇症のコースをとり, クロナールなEBV陽性B細胞がDLBCLに転化することも起こることがある。&note{:Abruzzo LV, et al. B-cell lymphoma after angioimmunoblastic lymphadenopathy: a case with oligoclona gene rearrangements associated with Epstein-Barr virus. Blood. 1993 Jul 1;82(1):241-6. PMID:8391875};&note{:Matsue K, et al, Development of Epstein-Barr virus-associated B cell lymphoma after intensive treatment of patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia.Int J Hematol. 1998 Apr;67(3):319-29.PMID:9650454};&note{:Lome-Maldonado C, et al.Angio-immunoblastic T cell lymphoma (AILD-TL) rich in large B cells and associated with Epstein-Barr virus infection. A different subtype of AILD-TL? Leukemia. 2002 Oct;16(10):2134-41. PMID:12357368};

***AITLでは腫瘍細胞が少なく認識しづらい場合がある [#dde1afba]
-CD4, panT markersの発現が決まらないことがある. この場合, 以下の異常発現パターンがてがかりとなる

--&color(red){''胚中心以外にT''SIZE(8){FH}''(T follicular helper) cell marker陽性T細胞がいる''};

--&color(red){panT markerのどれかが欠損している};(flowcytometryでわかりやすい)


//H04-1089
//H06-1729
//H08-3917
//H11-2497
//H11-3423
//IWT cases

**AITLの分子病理学&note{:Piccaluga PP, et al. Molecular genetics of peripheral T-cell lymphomas Int J Hematol 2014; 99(3): 219-226}; [#l10af19a]

***''RHOA GTPaseの不活化変異が頻回に認められる。 '' [#x31dede6]

>RHOAは''RASファミリーに属する小さなGTPase タンパク質''をコードする。--->[[small GTPase (G-proteins) 低分子量Gタンパク質]]のページをみる。

#ref(RHOA01.jpg,,80%)

>'''''RHOA'''は[[低分子量Gタンパク質>small GTPase (G-proteins) 低分子量Gタンパク質]]に属する''タンパク質をコードし、RHOAに結合するGDPがGTPに変換されると下流のエフェクタータンパク質が活性化される．RHOAそれ自体のGTPase活性によりGTPはGDPに変換され不活化型にもどることで，RHOAは''分子スイッチとして機能している''．

>1. ''Sakata-Yanagimoto,M et al, Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nature Genetics, 46, 171-175 (2014)''

>
-血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の71％，分類不能型の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL-NOS)の17％において，RHOA遺伝子に変異が認められた．

>
-RHOA遺伝子変異が検出された68例のうち66例で，&color(red){''17番目のGlyがValに置換する(Gly17Val)''};というまったく同じ変異が認められた．また，上記以外のT細胞性リンパ腫，B細胞性リンパ腫，骨髄系腫瘍ではRHOA遺伝子変異は検出されず，RHOA遺伝子の変異は血管免疫芽球性T細胞リンパ腫および分類不能型の末梢性T細胞リンパ腫に特異的であることがわかった．

>
-''TET2遺伝子，IDH2遺伝子，DNMT3A遺伝子''の塩基配列をあわせて決定した結果，&color(blue){TET2遺伝子の変異，RHOA遺伝子の変異，IDH2遺伝子の変異のあいだには階層的な重複が認められた};。また，''RHOA遺伝子の変異はリンパ腫細胞に特有であった

>
-''一方，''TET2遺伝子の変異の一部は腫瘍化していない造血前駆細胞において生じている''と推察された．

>2. ''Hae YY et al. A recurrent inactivating mutation in RHOA GTPase in angioimmunoblastic T-cell lymphoma Nat. Genet 2014; 46(4): 371-377''


>
-&color(red){RHOA proteinのGTP binding regionのうち''変異はGly17Valに集中''している。};

>
-sanger sequenceで調べたAITL45例中24(53.3%)に認められた。PTCL-NOSには7.7%(1/15), NK/T cell lymphomaでは15%(3/20)の変異があった。RHOA 59-64GTP binding region変異はCOSMICにAITLの少数例報告がある。116-120のbinding region変異は報告されていない。

>
-RHOAの変異は178例のDLBCLにはまったく認められず''T-cell lymphomaに限定している''ようである。

>
-変異陽性例の変異はheterozygoteであった。
#br

>''Gly17Val変異RHOAは、GTPase活性を喪失している.''
>
-RhoAのG17は, K118, N117などとともにGTP結合部位を形成している. G17Vは結合部位の構造を破壊し, 変異体はGTPに結合せず, かつGEF(guanin exchange factor)と安定に結合する.--->[[Small GTPaseのページ>small GTPase (G-proteins) 低分子量Gタンパク質]]を見る
#br
-RhoAはGTPに結合することで活性化するため, RhoAG17V変異体はRhoAシグナルとしては機能喪失型となる.
#br

>''胃癌での'''RhoA'''変異''
>
-胃癌で'''RhoA'''の変異が高頻度に認められることが報告された.&note{:Kakiuchi M, et al. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma.PMID:24816255 Nat Genet. 2014 Jun;46(6):583-7. Comment in Genetics: revealing the genomic landscape of gastric cancer. [Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014]};&note{Wang:Wang K,et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014 Jun;46(6):573-82.PMID:24816253};
#br
-'''RhoA'''変異はAITL/AITL関連リンパ腫とは異なり, '''RhoA''' Y42C変異が最も多い. &note{:Kakiuchi M, et al. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma.PMID:24816255 Nat Genet. 2014 Jun;46(6):583-7. Comment in Genetics: revealing the genomic landscape of gastric cancer. [Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014]};&note{Wang:Wang K,et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014 Jun;46(6):573-82.PMID:24816253};
#br
-頻度は低いがPTCLにみられるG17がバリン(V)ではなく, グルタル酸(E)に置換される変異(G17E)も一定頻度で認められる.
#br
-RhoA Y42Cでは, RhoA G17Vと同様に, 活性型のGTP結合型への変換が低下することが示されている.&note{Wang:Wang K,et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014 Jun;46(6):573-82.PMID:24816253};

>''ATLLのRhoA変異''

>
文献&note{:Nagata Y, et al Variegated RHOA mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma.Blood. 2016 Feb 4;127(5):596-604.Comment in Opposite RHOA functions within the ATLL category. [Blood. 2016] PMID:26574607};
>
-ATLL203症例を使って, whole genome sequencingにより 特異なRHOA変異を検出した.
#br
-ATLLの15% (30/203)に, RHOA変異が認められ, 全 coding sequenceに広く分布していた. しかし, 多くはGTP-binding pocketに存在し, RhoA Cys16Argが最も多い変異であった.
#br
-変異のタイプや部位により, RHOA変異体は異なる,極端な場合は反対の作用をGTP/guanosine diphosphate (GDP)-binding kinetics, アクチン線維制御や転写活性化において示すという意外な結果が提示された.
#br
-RhoA Gly17Val変異体はGTP/GDPに結合せず, dominant negative分子としてふるまう. 一方, Cys16ArgとAla161Pro 変異体は転写活性化促進を伴う速いGTP/ GDPサイクリングを示した.
#br
-ATLL白血病発生にRHOA機能の喪失および獲得の両方が関与し得ることを示唆している。これは, ATLLの分子病因についての新たな洞察を提供するだけでなく、ヒト癌における異種RHOA変異の多様な役割,そのユニークさを強調している。


***''IDH2のsomatic mutation(20-47%)やTET2のmutation(47%[40/86AITL case])が報告されている''&note{:Lemonnier F, et al. Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood. 2012 Aug 16;120(7):1466-9. doi: 10.1182/blood-2012-02-408542.PMID:22760778};&note{:Cairns RA, IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2012 Feb 23;119(8):1901-3. PMID:22215888};&note{:Odejide O, et al. A targeted mutational landscape of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1293-6. doi: 10.1182/blood-2013-10-531509. Epub 2013 Dec 17.PMID:24345752}; [#q2f795ef]

#ref(AITL-mutation.jpg,around,left,80%)

(*1) Sakata-Yanagimoto M et al. &note{:Sakata-Yanagimoto,M et al, Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nature Genetics, 2014; 46, 171-175.};

(*2)Dobay MP et al.&note{:Dobay MP, et al.Integrative clinicopathological and molecular analyses of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of follicular helper T-cell origin.Haematologica. 2017 Apr;102(4):e148-e151.};

&color(red){RHOA変異};は, &color(#e2041b){''濾胞性ヘルパーT細胞の特徴のある節性リンパ腫全体をカバー''};して, 約60％ほどの症例に発現している.(感度 〜60%)

一方, &color(red){IDH2変異};はAITLのうち一部(30％)に発現するのみであるが, PTCL-NOS, FTCLには認められない. AITLを分けることができる可能性がある.~
機能獲得（変異：R172Kなど)
#br

濾胞性ヘルパーT細胞の特徴のある末梢性T細胞リンパ腫---AITLで見られる遺伝子異常を共有; '''''TET2, DNMT3A, RHOA'''''
#br
Follicular T-cell lymphoma---AITLでみられる遺伝子異常を共有'''''TET2, DNMT3A, RHOA'''''するほか, &color(crimson){''t(5;9)(q33;q22) ITK-SYKが20%に認められる.''};&note{:Streubel B, et al.Novel t(5;9)(q33;q22) fuses ITK to SYK in unspecified peripheral T-cell lymphoma. Leukemia. 2006 Feb;20(2):313-8.};&note{:Huang Y, et al Peripheral T-cell lymphomas with a follicular growth pattern are derived from follicular helper T cells (TFH) and may show overlapping features with angioimmunoblastic T-cell lymphomas. Am J Surg Pathol. 2009 May;33(5):682-90. PMID:19295409};

造血器腫瘍ゲノム検査ガイドラインWeb公開用-->[[日本血液学会Web pageガイドライン:http://www.jshem.or.jp/modules/genomgl/]]

#clear
#br
''PTCLのIDH2変異の特徴''&note{SakataY:坂田(柳元)麻美子　血管免疫芽球性T細胞リンパ腫発症の分子メカニズム 臨床血液 2015; 56(3): 246-252};

-骨髄系腫瘍とPTCLではIDH変異の分布が異なっている. 骨髄系腫瘍は, IDH1, IDH2変異の両方が認められるが, ''AITLではIDH1変異はまれ&note{:Couronné L, et al.TET2 and DNMT3A mutations in human T-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):95-6. PMID:22216861};でありIDH2変異のみが高頻度にみられる&note{Lemonnier:Lemonnier F, et al. Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood. 2012 Aug 16;120(7):1466-9.PMID:22760778}; &note{Cairns:Cairns RA, et al. IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2012 Feb 23;119(8):1901-3. PMID:22215888};''.
#br
-骨髄系腫瘍ではIDH2変異のうち, R140, R172の2カ所に集中している. &color(#e2041b){''AITLにおいてIDH2変異はR172にのみ集中している''};.&note{Cairns:Cairns RA, et al. IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2012 Feb 23;119(8):1901-3. PMID:22215888};&note{Sakata:Sakata-Yanagimoto,M et al, Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nature Genetics, 2014; 46, 171-175};&note{Palomero:Palomero T, et al. Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas.Nat Genet. 2014 Feb;46(2):166-70.PMID:24413734};
#br
-骨髄系腫瘍においては, TET2変異とIDH2変異とは同一症例では共存しない(相互排他的)と複数の報告があるが, ''PTCLにおいてはTET2とIDH2変異は共存している''. &note{Lemonnier:Lemonnier F, et al. Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood. 2012 Aug 16;120(7):1466-9.PMID:22760778};&note{Sakata:Sakata-Yanagimoto,M et al, Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nature Genetics, 2014; 46, 171-175};&note{Palomero:Palomero T, et al. Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas.Nat Genet. 2014 Feb;46(2):166-70.PMID:24413734};
#br
-骨髄系腫瘍ではIDH2変異体の標的が主にTET2の機能抑制であるためと説明されているが, ''PTCLにおいてはIDH2変異体の標的がTET2以外である''と考えられる.

#br
'''TET2'''変異によるTET2の機能低下はfollicular helper T細胞様リンパ腫発症の発端となる. 一方, '''DNMT3'''や'''IDH2'''変異についてはTET2機能低下と結びつくことによってリンパ腫発症に一定の機能を果たしていると考えられる. &note{SakataY:坂田(柳元)麻美子　血管免疫芽球性T細胞リンパ腫発症の分子メカニズム 臨床血液 2015; 56(3): 246-252};
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