[[WikiPathologica]]

*Lung cancer- adenocarcinoma [#x9ecca30]

''肺腺癌の新WHO分類''



''肺腺癌によく見られるpathway異常''&note{:デヴィータがんの分子生物学 肺がん 宮園浩平ほか監訳 2012;pp257-272 メディカルサイエンスインターナショナル 東京};

#ref(Lungcancer-pathway.jpg,around,right,80%)

''1. EGFR変異と下流のRAS-RAF-MEK 細胞内シグナル伝達経路''

肺腺癌の分子病態において最も重要な分子生物学的異常。この経路は細胞増殖, アポトーシス阻害, 浸潤など肺癌としての性質に関わっており経路を構成する分子の遺伝子変異により恒常的に活性化される。''EGFR, RASそれぞれの変異は相互排他的である。''

肺腺癌において最も遺伝子異常の頻度が高い分子はEGFRである。EGFRは正常上皮細胞や上皮由来癌細胞で発現する受容体型チロシンキナーゼで細胞外増殖因子により活性化され細胞増殖・生存シグナルを出す。

2004年にEGFR遺伝子変異が報告された。 &note{:Lynch TJ,et al., Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39.PMID:15118073};&note{:Paez JG, et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500. PMID:15118125 }; 858番のアミノ酸がロイシンからアルギニンに置換された&color(red){exon21のL858R, タンパク質翻訳枠の変わらないexon19の短い欠失};が肺腺癌で最も見られる変異である。

EGFR変異があるとEGFRは常に活性化状態となり癌化を来す。EGFR変異は日本を含む東アジア人, 女性, 特に非喫煙者に多い。

EGFR変異のオッズ比は非喫煙者, 喫煙者(BI<800), 重喫煙者(BI≧800), 各群間で変わらない。EGFR変異のない肺癌では各々, 1.0, 2.72, 10.0と増加する。

&color(#e2041b){''PI3K-AKT経路''};もEGFRシグナルの下流に位置するが, PI3Kのサブユニットp110('''PIK3CA'''遺伝子にコードされる)の変異は他のoncogenic driver mutationとしばしば共存する。

''EML4-ALK肺癌''においても下流分子として&color(red){ERK経路};が重要であると報告されている&note{:Takezawa K, et al.,Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer.Clin Cancer Res. 2011 Apr 15;17(8):2140-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2798. Epub 2011 Mar 17.};

○-->[[EGFRのページへ>EGFR 上皮成長因子受容体]]
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**肺腺癌を細胞由来マーカで予後の異なるsubgroupにわける [#c7a945c0]
文献&note{:Tabb&ograve; F, et al.Cell of origin markers identify different prognostic subgroups of lung adenocarcinoma. Hum Pathol. 2018; 75: 167-178 PMID:29409837};

531例の肺腺癌を6種類の抗体マーカ;&color(#e2041b){''alveolar differentiation marker(TTF-1, Napsin-A, SP-A)''};および&color(blue){''bronchiolar differentiation markers (MUC5AC, CDX-2, CK5)''};を使って大きく2つのgroupに分ける.

-染色細胞数をscore化する. TTF-1, Napsin-Aは≧25%で+1, SP-Aは≧1%で+1. MUC5AC, CDX-2, CK5は≧1%で-1. 染まらなければscore 0.

-score合計が正ならalveolar diff., 負ならbronchiolar diff. 0ならnull type(どのマーカも陰性)とmixed type(両方のマーカが染まり合計が0)と判定する.

-単独のCD5マーカがなければ, CK5/6と34βE12(CK1,5,10,14)の組み合わせで代用できそう. (CK6だけ陽性ならCK5/6+, 34βE12-となるはず.ほんとかな?)

-canonicalな遺伝子異常--EGFR, K- and N- ras, PIK3CAのhot spot変異を調べて関連を見る.

>531例の平均年齢は66.5歳. Alveolar 279(52.5%), Bronchiolar 84(15.8%), Mixed 84(15.8%), Null type 16(3.0%)
>Alveolar diff.は年齢が若く, 女性, EGFR変異がみられ, acinar morphologyを示す.
>Bronchiolar diff.はmucinous/ solid morphologyが多く, 血管侵襲が高頻度. K-ras変異が認められる
>優位な組織型は, Acinar/ papillary (60.7%), mucinous (5.5%), micropapillary (3.2%)の順. 
>性別, 喫煙, tumor grading, pTNM stage, visceral pleural invasionは優位に組織型と関連がある.

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*肺腺癌の病理 WHO2015 第4版 [#v602ae57]
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肺腺癌のWHO2015分類




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***WHO2015 第4版での変更点 [#tdcff8f2]

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変更点1.

BAC(bronchoalveolar carcinoma)は非浸潤性腫瘍(第3版)と記載されているのにもかかわらず腺癌の一亜型に分類されている. BACという名称は使わない。
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変更点2.and 3.

preinvasiveとinvasiveを厳しく峻別する. 

Minimally invasive adenocarcinomaは小型限局性の腺癌で, 置換性増殖を示す. ''大きさは3cm以下と定義され, 最大でφ5mmの限られた領域に浸潤する''

切除後の生存率はほぼ100% !!

上皮内腺癌(adenocarcinoma in situ)と同様に粘液産生性と粘液非産生性にわけられる.


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変更点4.

これまでの腺癌亜型分類では肺癌組織の多様性がきわめて高いため90%がMixed typeになってしまう. Mixed typeは廃止.

肺腺癌の亜型は乳頭型, 腺房型, 置換性増殖型, 微小乳頭型, 充実型の5型とし, 腫瘍内で優位をしめる組織型をもって表すことになる.

とくに考慮すべきは&color(#e2041b){''微小乳頭型 micropapillary typeと充実型 solid typeで''};, この両亜型は他の亜型にくらべ予後がわるく, かつ他の亜型よりも診断者間の診断一致率が高い&note{:Miyoshi T., et al. Early stage lung adenocarcinoma with amicropapillary pattern, a distinct pathologic marker for a significantly poor prognosis Am J Surg Pathol 2003; 27: 101-109};&note{:Nakasato Y, et al. Interobserver agreement in the nuclear grading of primary pulmonary adenocarcinoma. J Thoracic Oncol 2013; 8: 736-743};
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''micropapillary carcinoma''

>&ref(micropapillry01.jpg,around,75%);  &ref(micropapillary02.jpg,around,75%); &ref(micropapillary.jpg);

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