[[WikiPathologica]]

静岡がんセンター病理専門医養成講座-2017年2月10日(土)~
神戸大学大学院医学研究科・地域連携病理学, 兵庫県立がんセンター・地域連携病理学研究所  廣瀬隆則先生 講演「新しいWHO脳腫瘍分類について」より

第63回日本病理学会秋期特別総会 病理診断特別講演2 脳腫瘍の病理診断-新WHO分類における病理診断- 群馬大学 平戸純子先生 より

静岡県がんセンター病理専門医養成講座 新潟大学脳研究所病理部門 高橋均先生の講演から-->[[Integrated diagnosis of diffuse gliomas]]神経膠腫の診断はどうかわるのか
#br

* WHO 2016年 脳腫瘍分類の主要変更点 [#f16e1285]
#br
#ref(WHO2016bt-change.jpg,around,right,50%)
>
&ref(mark-g.gif,,50%);  遺伝子異常に基づく, &color(#d7003a){びまん性神経膠腫 diffuse glioma}; 分類の再構成
>
&ref(mark-g.gif,,50%);  遺伝子異常に基づく, &color(#d7003a){髄芽腫 medulloblastoma}; 分類の再構成
>
&ref(mark-g.gif,,50%);  遺伝子異常に基づく, &color(#d7003a){胎児性腫瘍 embryonarl tumors(髄芽腫以外)}; 分類の再構成
>
&ref(mark-g.gif,,50%);  遺伝子異常で定義された, &color(#d7003a){上衣腫亜型}; の導入
-Ependymoma,RELA fusion-positive

>&ref(mark-g.gif,,50%);  遺伝子異常の異なる, &color(#d7003a){小児脳腫瘍}; を成人腫瘍から分離する
-diffuse midline glioma, H3 K27M-mutation
#br
#clear


***IDH変異のtumorigenesis [#h25c85c4]
#ref(IDHmut02.jpg,around,80%) 
#br
IDHの関与する腫瘍発生-分子学的機序 Clin Cancer Res 2016; 22(8):1837-1843より引用改変

#br

>''正常IDH1/ 2は, いずれもクエン酸回路でNADPH依存性にイソクエン酸からαケトグルタル酸α-ketoglutarate(αKG)への転換を触媒する酵素''(図:TCA cycle )

>IDH1の変異アミノ酸は&color(#640125){''R132に''};, IDH2の変異では, &color(#640125){''R140ないしR172にほぼ限局している''};。
>
これらのアミノ酸は''酵素活性の重要な部位''に相当し変異により本来の基質特異性が大きく変化し(機能獲得型変異), 本来の機能であるイソクエン酸からαKGへの触媒活性はいちじるしく障害される。一方でαKGから2ヒドロキシグルタル酸(R-2HG)の反応が促進される。
>
異常IDH1/2により蓄積するαKGアナログの''R-2HG''は&color(red){「Oncometabolite」};として種々のターゲットタンパクや遺伝子に影響をおよぼす。たとえば, ''TET2活性を競合的に阻害することが生化学的に示されている''。この過剰生産された2HGによる&color(red){TET2機能障害が腫瘍化にかかわっている};ことが推察されている
#clear

***脳腫瘍発生機構のコンセプトの変化 [#kc480d8c]

>2009年,&color(red){''代謝に関するIDH遺伝子の異常''};が''脳腫瘍''で報告された. &note{:Yan H, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):765-73.}; ''astrocytoma, oligodendrogliomaまたはその悪性型, secondary glioma, glioblastoma''では高率に, 8割を超えるような症例でIDHの変異が見つかった.
>
一方, %%%pilocytic astrocytoma, ependymoma, PXA, primary glioblastoma%%%ではほとんど認められなかった.
>
この発見により, diffuse gliomaの発生機構に関するコンセプトが大きく変わってきた. ''従来は別に考えられてきた, astrocytoma系とoligodendroglioma系腫瘍はもともとは一緒であって, 共通してIDH 変異を契機に腫瘍化が始まる''。
>
それとは別に''IDH変異のないprimary glioblastomaという大きな腫瘍群がある''。

>
&photo(glioma-progression.jpg); Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Feb 15;19(4):764-72. 




>
&ref(mark-g.gif,,50%);  Primary and secondary glioblastoma&note{:Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Feb 15;19(4):764-72.};
-ほとんどのGlioblastomaは高齢患者さんに急速に発生し, かつ, 臨床的にも病理組織学的にもより低悪性度の病変を伴うことなく, de novoに発症する;primary glioblastoma
#br
-secondary glioblastomaはlow-grade diffuse astrocytomaあるいはanaplastic astrocytomaから進行した病変である


//WHO blue book-PDF [[
*Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors [#r2e8165a]
#br
#ref(diffuseastrocytomaDDx.jpg,around,right,80%)
''Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumorのWHO2016分類'' --- integrated diagnosis (phenotype/ genotype)
- &color(#006e54){''Diffuse astrocytoma''};, %%%IDH-mutant%%%
--Gemistocytic astrocytoma, %%%IDH-mutant%%%
#br
- Diffuse astrocytoma, %%%IDH-wild type%%%
#br
- Diffuse astrocytoma, NOS
#br
- &color(#006e54){''Anaplastic astrocytoma''};, %%%IDH-mutant%%%
#br
- Anaplastic astrocytoma, %%%IDH-wild type%%%
#br
- Anaplastic astrocytoma, NOS
#br
- &color(#006e54){''Glioblastoma''};, %%%IDH-wild type%%%

--Giant cell glioblastoma
--Gliosarcoma
--Epithelioid glioblastoma
#br
- Glioblastoma, %%%IDH-mutatnt%%%
#br
- Glioblastoma, NOS
#br
- &color(#006e54){''Diffuse midline glioma''};. %%%H3K27M-mutant%%% (ヒストン3のテール27番のリジン[K]がメチオニン[M]に変異しているという意味)---> [[ヒストンテールを調べる>nucleosome and chromatin ヌクレオソームとクロマチン、染色体#xaf86e41]],  [[症例PDFをみる(sorry you need psswrd to see PDF)]]
#br
#ref(1p19q-codeletion.jpg,around,right,70%)
- &color(#006e54){''Oligodendroglioma''};, %%%IDH-mutant and 1p/19q-codeleted%%%
>
1p/19q codeletionでは1pと19qの双方が1本になり, 19pと1qとが中心体付近で接合した異常染色体を形成する(不均衡転座)&note{:Jenkins RB, et al. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma Cancer Res 2006; 66: 9852-9861};
>
%%%''1pと19qが共に全長にわたって欠損すること''%%%が重要であり, &color(red){各々の一部のみが欠失している場合はこの異常に含まれない.};
>
FISHではprobeによって, 部分欠失と全欠失を区別できない場合があり偽陽性を呈することがあるため注意が必要.

- Oligodendroglioma, NOS
#br
- &color(#006e54){''Anaplastic oligodendroglioma''};, %%%IDH-mutatnt and 1p/19q-codeleted%%%
>
''1p/19q codeletionを伴うものは PCV(procarbazine+CCNU+ vincristine)療法により著明に生存が延長することが報告された''&note{:Cairncross JG, et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst. 1998 Oct 7;90(19):1473-9.};

#br
- Anaplastic oligodendroglioma, NOS
#br
- &color(#006e54){''Oligoastrocytoma, NOS''};
#br
- &color(#006e54){''Anaplastic oligoastrocytoma, NOS''};
#br

>腫瘍分類にIDH変異ほか, 遺伝子学的異常の検索が必要 ---> [[IDHのページをみる>MDSの遺伝子異常-エピジェネティック制御因子をコードする遺伝子の異常#s4f20959]]


**Diffuse astrocytic tumors [#j0ee0875]
#ref(diffuseastocytictumors.jpg,around,right,50%)

#br

&ref(mark-g.gif,,50%); ''Diffuse astrocytoma, IDH-mutant'' 

-びまん性に浸潤するastrocytes 星細胞でIDH1あるいはIDH2の変異を伴う.
#br
-中等度の細胞異型, よく分化した細胞, 低増殖能
#br
-'''ATRX'''と'''TP53'''の変異がしばしば認められる.--->[[ATRXについて>telomere and telomerase テロメアとテロメラーゼ#piyo]]
#br
-&color(#006e54){''%%%1p/19q codeletionがなければ%%%, oligodendroglioma componentが認められても, %%%diffuse astrocytomaとする%%%.''};
#br
-''悪性転化をきたす.''
#br
#clear

'''''ATRXとTP53'''''''の変異''
>
''Diffuse astrocytoma'' 細胞においては, テロメア維持が, ''テロメラーゼ活性化に非依存性の, ALT(alternative lengthening of telomerase)により行われている''と考えられる.
>
ALTによりテロメア維持が行われる細胞では, &color(#e2041b){'''''TP53'''や'''ATRX'''の不活化をともなっている''};ことが多く, これは&color(blue){''ATRXがヒストンH3.3をテロメアに誘導して組み換えを抑制する''働きがあるのではないか&note{:Chen YJ, et al.Association of mutant TP53 with alternative lengthening of telomeres and favorable prognosis in glioma. Cancer Res. 2006 Jul 1;66(13):6473-6.}; &note{:Heaphy CM, et al. Altered telomeres in tumors with ATRX and DAXXmutations. Science. 2011 Jul 22;333(6041):425.};};と考えられている. 
>
ATRXの点突然変異がastrocytomaに高頻度に起こっていることが報告され&note{:Jiao Y, et al. Frequent ATRX, CIC, FUBP1 and IDH1 mutations refine the classification of malignant gliomas. Oncotarget. 2012 Jul;3(7):709-22.};&note{:Liu XY, et al. Frequent ATRX mutations and loss of expression in adult diffuse astrocytic tumors carrying IDH1/IDH2 and TP53 mutations. Acta Neuropathol. 2012 Nov;124(5):615-25.};, ALTとATRX変異が密接に相関していることが示されている&note{:Kannan K, et al. Whole-exome sequencing identifies ATRX mutation as a key molecular determinant in lower-grade glioma. Oncotarget. 2012 Oct;3(10):1194-203.};. 
>
&color(#e2041b){''ATRX変異は, ほとんど常にTP53変異のあるastrocytomaに限定してみられ, またTERT promoter変異とは、完全に相互排他的である''};。&note{:Killela PJ, et al TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):6021-6.};
>
''diffuse astrocytomaの腫瘍組織免疫染色''では変異による蓄積でTP53が陽性(clone DO7), ATRXの発現は変異により消失する.&color(crimson){''p53(+), ATRX(-)の結果となる''.};--->ATRXの免疫染色例 &ref(ATRX-IHC.pdf);
>
''まとめると;'' ~
&color(crimson){glioblastomaとoligodendrogliomaの多くは, TERT promoter変異によりテロメラーゼ活性化によってテロメアを維持している一方, astrocytomaでは、'''''ATRX'''''変異に伴ってALT機序の活性化によりテロメア長を維持していると考えられる.};


#br
●--->脳腫瘍の組織像Web pageがあります。[[脳神経外科 澤村豊のページ:http://plaza.umin.ac.jp/sawamura/pathocase/diffuseastrocytomapatho/]](リンクをはらせていただきます。)
#br
>
&ref(mark-g.gif,,50%);  ''Gemistocytic astrocytoma''
>
IDH-mutant diffuse astrocytomaの亜型
>
Gemistocytic astrocytesが''20%以上を占める''.
>
&color(crimson){早期にanaplastic astrocytomaやglioblastomaに移行する.};
>
&color(blue){Fibrillary, protoplasmic typeの記載はなくなる。};
#br


#ref(Grade2-3gliomas.jpg,around,right,70%)
&ref(mark-g.gif,,50%); ''Diffuse astrocytoma, IDH-wildtype''

>IDH遺伝子変異のない浸潤性星細胞腫瘍
>
暫定的な診断名
>
-頻度は低い
-まれ, 追加の遺伝子解析で他の腫瘍型に再分類される可能性がある.

>IDH変異の解析手段
>
-Sanger sequencing
-Pyrosequencing
-Immunohistochemistry-- IDH1 R132H変異蛋白の免染
-High resolution melting (HRM) analysis
-Others
#br


&ref(mark-g.gif,,50%); ''Anaplastic astrocytoma IDH-mutant''
>
-びまん性に浸潤する星細胞で, 部分的あるいは広範な退形成と有意な増殖活性が認められる.
また, IDH1/2遺伝子変異を有している.



&ref(mark-g.gif,,50%); ''Anaplastic astrocytoma, IDH-wildtype''
>
-まれ(20%)
-IDH-wild type glioblastomaと同様な分子異常, 臨床像を示す
--H3K27M-mutant gliomaも (midline location)
-Glioblastoma, IDH-wildtypeと同様の予後を示す。


&ref(mark-g.gif,,50%); ''Anaplstic astrocytoma, NOS''

**Glioblastoma 膠芽腫 [#bded4cff]

>''高齢者の大脳半球''

***''Glioblastoma, IDH-wildtype'' [#e018dee2]
>
-星細胞性分化を示す高悪性度腫瘍
#br
-核異型, 多形性
-核分裂像
-微小血管増殖および/または壊死
#br
-IDH遺伝子変異なし
#br
-&color(#e2041b){''55歳以上でIDH1R132H免疫染色陰性ならsequencingの必要なく診断可能''};.
#br
-&color(blue){''TERT(Telomerase reverse transcriptase) promoter mutations''};が認められる.--->[[TERT promoter変異の説明>telomere and telomerase テロメアとテロメラーゼ#x64ae445]]
#br
-Glioblastomaの90%
#br
-Primary (de novo) glioblastoma と考えられる.


&ref(mark-g.gif,,50%); ''Glioblastoma: histological patterns''
>
small cell glioblastoma
>
Glioblastoma with primitive neuronal component(new pattern: glioblastoma with PNET-like component)
>
Glioblastoma with oligodendroglioma component

--Heterogenous tumor group (IDH-wildtype, IDH-mutant or IDH-mutant and 1p/19q-codeleted)

--Not a distinct diagnostic entity

>
Granular cell astrocytoma/ glioblastoma
>
Lipidized glioblastoma
>
Adenoid glioblastoma


&ref(mark-g.gif,,50%); ''Glioblastoma, IDH-wildtype variants''
>
Giant cell glioblastoma
>
Gliosarcoma
>
Epithelioid glioblastoma
#br


***Glioblastoma, IDH-mutant [#rd69b683]

-Glioblastomaの約10%
#br
-Secondary glioblastoma
#br
-Diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytomaの悪性転化
#br
-IDH-wild type glioblastomaとの組織学的鑑別は困難
#br

--壊死の領域が狭い

--乏突起膠腫成分の出現頻度が高い


-平均年齢45歳, 前頭葉病変
#br
-IDH-wildtype glioblastomaより予後良好
#br
-Hypermethylation phenotype, TP53 and ATRX mutations, LOH 10q

#br

***''ゲノム異常, エピゲノム異常, トランスクリプトーム異常が統合されたglioblastomaサブグループ分類.'' [#we5d6c65]

欧米・本邦での大規模なゲノム異常, エピゲノム異常, トランスクリプトーム異常の解析により&note{:Sturm D, et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell. 2012 Oct 16;22(4):425-37. doi: 10.1016/j.ccr.2012.08.024.};&note{:Suzuki H, et al. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet. 2015 May;47(5):458-68. doi: 10.1038/ng.3273. Epub 2015 Apr 13.PMID:25848751};, glioblastomaは分子生物学的に大きく異なる腫瘍群に細分化され, 将来それぞれの腫瘍群のkey moleculeを標的とした治療法の導入が期待される.
#br
#br

**グリア細胞 [#o1691663]

#ref(glia cells.jpg,around,right,80%)
文献&note{:林 義剛ほか グリア細胞の分化・発生の時期と関連因子 生体の科学 2017; 68(1):24-28}; 

哺乳類の成体脳では,脳信号の伝達を担う神経細胞のほかにグリア細胞と呼ばれる細胞が存在する。グリア細胞には,アストロサイトとオリゴデンドロサイト,ミクログリアがあり,ヒトでは脳細胞全体の約90%を占めていると言われている。

-アストロサイトは,組織を支持する膠原線維が少ない脳組織において,組織や神経線維を物理的に支持する役割をするほか,血管基底膜に接し,血液脳関門の閉鎖機能の維持,神経活動によって放出されたグルタミン酸などの神経伝達物質やイオンの回収をし,細胞外環境を整える役割を持つ。最近では,神経細胞との間で積極的にシグナル伝達をしていることが報告された。
#br
-オリゴデンドロサイトは,数本から数十本の突起を複数の神経細胞の軸索に向けて伸ばし,ミエリンと呼ばれる脂質に富んだ膜を軸索に何重にも巻きつけることで,神経軸索の電気パルスを高速にする跳躍伝導に関与する。(末梢神経では''シュワン細胞''schwann cellがこの役割を担当する.)
#br
-ミクログリアは''脳の免疫を担当する食細胞''であり,脳内のマクロファージと呼ばれ,損傷などにより死んだ細胞やアミロイドβなどの細胞外タンパク質の貪食を行い,脳機能を維持する。また,ミクログリアは,アストロサイトやオリゴデンドロサイトとは起源が異なり,%%%''胎児期の卵黄嚢内に存在する造血細胞''%%%であると言われている&note{:Prinz M, et al. Microglia in the CNS: immigrants from another world.Glia. 2011 Feb;59(2):177-87.};。
#br
-更に,最近では前述の3 種類のグリア細胞にNG2を発現する,第四のグリア細胞の存在が明らかにされている &note{:Nishiyama A, et al. Polydendrocytes (NG2 cells): multifunctional cells with lineage plasticity. Nat Rev Neurosci. 2009 Jan;10(1):9-22.};。この細胞は,哺乳類成体脳において灰白質中の細胞の3─5 %ほどを占め&note{:Hayashi Y, et al. A novel, rapid, quantitative cell-counting method reveals oligodendroglial reduction in the frontopolar cortex in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2011; 16:1155-1158};,通常ミエリンを形成するオリゴデンドロサイトを新しく生み出すことから,''オリゴデンドロサイト前駆細胞(oligodendrocyte progenitor cell;OPC)''と言われている。

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