[[Lynch Syndrome]]

*carcinoma of the uterine corpus子宮体癌 [#eb7406ff]

***子宮体癌の分子生物学 [#x8c37df0]

-文献&note{:宮園浩平ほか監訳 デヴィータ がんの分子生物学 2012 Medsi, Tokyo};

>Estrogen関連の類内膜腺癌 endometrioid carcinoma(I型子宮体癌)は子宮体癌の''80%を占める''.

>これらの症例は多数の遺伝子変異をもち, 漸進的に発生する. このタイプの子宮体癌では&color(red){マイクロサテライト不安定性(MSI)や'''PTEN, KRAS''', βカテニン};遺伝子の特異的変異がよく認められる.
#br
***I 型子宮体癌 [#v0537cf3]

>&ref(mark-dg.gif,,50%);  &color(navy){''MSI (microsatellite instability)''}; --->[[Microsatellite instability>Lynch Syndrome#z7f31f3c]]のページを見る

>&color(red){''type1子宮体癌(類内膜型)の20%がMSIを示す''};。''typeII(漿液性)''では5%以下とまれ。&note{:Mutter GL, et al. Allelotype mapping of unstable microsatellites establishes direct lineage continuity between endometrial precancers and cancer. Cancer Res. 1996 Oct 1;56(19):4483-6.};

>MSIはミスマッチ修復遺伝子, '''''MLH1, MSH2, MSH3, MSH6''''' %%%いずれかの不活性化により%%%生じる.

>子宮内膜で最も多いMSIの原因は, &color(red){''CpGアイランドの過剰メチル化による'''MLH1'''のエピジェネティックなサイレンシング''};. 次に%%%'''''MSH6'''の変異''と'''''MSH3'''のフレームシフト変異''%%%が多い. ~
(大腸癌では'''MSH2'''変異が多く, '''MLH1'''と'''MSH6'''の変異が続く)-->[[大腸癌のMSI>Lynch Syndrome]]

>MSIはI型癌では早期におこり, 前癌病変でも起こる. &note{:Mutter GL, et al. Molecular identification of latent precancers in histologically normal endometrium. Cancer Res. 2001 Jun 1;61(11):4311-4.};

>MSIが確立した後は, TGF-β1やIGF2Rなどの不安定な反復配列を標的にして結果として浸潤能, 転移能を獲得したサブクローンが発生すると推察される。


>&ref(mark-dg.gif,,50%);  &color(navy){''PTEN''};

>''PTENの不活性化はI型子宮体癌で最も多い遺伝子変異であり, 80%以上の腫瘍に認められ'', 組織学的に区別される前癌状態を伴う.&note{Mutter:Mutter GL, et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst. 2000 Jun 7;92(11):924-30.};

>PTENの主な活性は, イノシトール三リン酸をイノシトール二リン酸に変換する脂質脱リン酸化活性でありイノシトール三リン酸により活性化される生存および増殖シグナル経路を抑制している。-->[[PTEN]]のページ

>PTENはAKT依存的にG1期停止を維持して, apoptosisを可能にする.

>PTEN不活化は種々の原因で生じ, 子宮体癌で最も多いのは両アレルの不活性化による完全な機能消失. PTEN遺伝子座のhetero接合性喪失を伴う変異や欠失も高頻度に認められる.

>PTEN変異のパターンはMSIの有無により変わり, MSI+はMSI-に比べ, 3以上の塩基が欠失する頻度が高い.

>MSIがある場合は''PTEN変異の標的であるexon8のpolyadenine配列変異''はまれである.

>リンク:[[PI3K-Akt signaling pathwayと がん]]

>&photo(endometrialCa-gene.jpg);  &photo(PTEN-Endometrium-mut03.jpg); cosmicのデータ. PTEN変異は48%ほど. exon8のR130, exon7のR233に多い.


>&ref(mark-dg.gif,,50%);  &color(navy){''KRAS''};
>'''KRAS'''の変異はI型体癌の最大30%に認められてきた. MSIのある腫瘍では特にKRAS変異がよくみられる.&note{:Caduff RF, et al. Mutations of the Ki-ras oncogene in carcinoma of the endometrium. Am J Pathol 1995;146(1):182.};

>&ref(mark-dg.gif,,50%);  &color(navy){''βcatenin''};

>I型子宮体癌の25-38%に&color(red){βcatenin遺伝子(=CTNNB1遺伝子)のexon3 機能獲得型変異};が認められる.&note{:Mirabelli-Primdahl L, et al.Beta-catenin mutations are specific for colorectal carcinomas with microsatellite instability but occur in endometrial carcinomas irrespective of mutator pathway. Cancer Res 1999; 59(14):3346.};--->[[βcatenin exon3, Wnt signal>Wnt protein#s4510172]]をみる

>''exon3機能獲得変異''により, タンパク質は安定化, 蓄積して転写が活性化される.この変異は前癌病変にも認められる.

>βcatenin異常により生じる子宮I型癌はPTEN変異から生じるものとは異なったphenotypeをもち&color(red){扁平上皮様分化をしめす}; いくつかの遺伝子が, この経路異常の標的になる

>''大腸癌''ではβcatenin量の増加は&color(purple){''cyclinD1''};の発現を介して腫瘍細胞の無制限な細胞周期への進入をきたすが, I型子宮体癌ではβcateninは&color(crimson){''MMP-7の発現を制御し''};腫瘍増殖維持に必要な微小環境を形成している.

***II型子宮体癌 [#ld7a9ad0]
>
-より悪性度の高い, 非エストロゲン関連, 非類内膜腺癌(&color(darkgreen){''漿液腺癌と明細胞癌''};がほとんど)は''p53変異, Her2/neu増幅, bcl-2の異常''を特徴とする. 
#br
-同様の遺伝子異常は前癌性萎縮子宮内膜(preneoplastic atrophic endometrium)においても認められ, これらがII型癌の初期病変であることが示唆されている.&note{:Busmanis I, et al. p53 and bcl-2 expression in invasive and pre-invasive uterine papillary serous carcinoma and atrophic endometrium. Ann Acad Med Singapore 2005;34(7):421.};
#br

''漿液性乳頭腺癌''
//IWTH1701106

|&photo(HE-Lpf01.jpg);|&photo(HE-hpf-papillary.jpg);|&photo(HE-hpf-solid.jpg);|
|CENTER:x40|CENTER:x200|CENTER:x200|

線維血管組織を軸にhyperchromaticな核をもつ細胞が乳頭状に増殖している. hyperchromatism, pleomorophismを示す異型細胞の増殖があり, 核配列は不整, 極性は消失している. ~
細胞は立方あるいは円柱状で管腔構造を形成する部分では分泌像があるように見える.血管線維軸の見られないmicropapillary patternの増殖も確認できる. psamomaは認められない.
#br
''免疫染色''p53, Her2/neu, c-MYCが陽性. p16も部分的に陽性

|&photo(p53-hpf.jpg);|&photo(p16-hpf.jpg);|&photo(Her2-neu-01.jpg);|&photo(c-MYC-01.jpg);|
|CENTER:p53|CENTER:p16|CENTER:Her2|CENTER:c-MYC,x40|

|&photo(c-MYC-02.jpg);|
|CENTER:c-MYC x400| 
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''明細胞癌 clear cell carcinoma''

Clear cell carcinoma is a neoplasm composed of ''polygonal or hobnail-shaped cells with clear or eosinophilic cytoplasm arranged in papillary, tubulocystic or solid patterns'', with at least ''focal high-grade nuclear atypia''.
(WHO 2014 definition)&note{:

グリコーゲンに富む淡明な細胞質をもつ細胞や, わずかな細胞質と大型核を有して鋲釘状(hob-nail)の形態をとる腫瘍細胞によって構成される腺癌(子宮癌取り扱い規約)&note{:
-type II子宮体癌で, 子宮体癌の1〜5%の頻度.
#br
-エストロゲン非依存性腫瘍として閉経後に発生し, 筋層浸潤や脈管侵襲が多く予後が悪い.
#br
-漿液性腺癌と予後は同等〜若干良好であり, Grade3類内膜腺癌とほぼ同等と考えられている.
#br
-しばしば混合癌の形をとり, 漿液性腺癌や類内膜腺癌と共存する.


''clear cell carcinoma case01''
//H0201783
//H1004816
64 year old female (IWT case)

|&photo(Ku-Bk_loupe.jpg);|&photo(KuBk-HE05.jpg);|&photo(KuBk-HE04.jpg);|&photo(KuBk-HE08.jpg);|
|loupe像|HE x400|HE x400|HE x400|
|CENTER:loupe像|CENTER:HE x200|CENTER:HE x200|CENTER:HE x200|
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''clear cell carcinoma, case02''

|&photo(clearcellCa02.jpg);|&photo(SagTk-HE.jpg);|&photo(SagTk-HE02.jpg);|&photo(SagTk-HE04.jpg);|&photo(SagTk-HE06.jpg);|
||||||
|CENTER:マクロ像|CENTER:HE x200|CENTER:HE x200|CENTER:HE x200|CENTER:HE x200|


*WHO分類 [#ke6f4a8b]

''Tumor of the uterine corpus 子宮体部腫瘍 2014''

Epithelial tumors and precursors

''Precursors''~
Hyperplasia without atypia~
Atypical hyperplasia/ Endometrioid intraepithelial neoplasia

''Endometrial carcinoma''~
Endometrioid carcinoma~
Mucinous carcinoma~
Serous carcinoma~
Clear cell carcinoma~
Neuroendocrine tumors~
Mixed carcinoma~
Undifferentiated carcinoma and dedifferentiated carcinomas

''Tumor-like lesions''~
Polyp~
Metaplasias~
Arias-Stella reaction~
Lymphoma-like lesion

***WHO 2014前癌病変(precursor) の分類. [#sd62ebf4]
#ref(endometrial-hyperplasia.jpg,around,right,80%)

内膜増殖症の癌化リスクは, 細胞異型が重要で, 構造異型は相対的にリスクへの関与が低いとする概念と腺管構造, 細胞異型より腺上皮と間質の比率を重視する考え(endometrial intraepithelial neoplasia; EIN)が対立している状況であった. 

WHO2014では、&color(#e2041b){''単純に細胞異型の有無で2つに分類している''};. atypical hyperplasia/ endometrioid intraepithelial neoplasia(AE/EIN)--Cytological atypia superimposed on endometrial hyperplasia defines AE/EIN. &note{Kurman:Kurman RJ, et al, eds : WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th edition. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2014};

endometrioid intraepithelial neoplasiaと「endometrial」でなく, 「endometrioid」と記載しているのは, 本病変が, ''type I 類内膜癌の前癌病変であることを明示している''.

-atypiaのない内膜増殖では, 散在する組織学的変化の乏しい腺管にわずかな体細胞変異しか認められない.&note{:Mutter GL, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol. 2000 Mar;190(4):462-9.}; &note{:Kurman RJ, et al, eds : WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th edition. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2014};
#br
-プロゲステロンの拮抗作用を受けない状態でのエストロゲン(unopposed estrogen)に曝露された女性は子宮内膜癌リスクが3-4倍に上昇し, 10年間の暴露のあとでは, 内膜癌リスクは10倍まで上昇する.&note{:Parazzini F, et al. The epidemiology of endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1991 Apr;41(1):1-16.};
#br
--「unopposed estrogen」 = 子宮内膜増殖を抑制するプロゲステロンの拮抗作用を受けない状態でのエストロゲン作用.
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-異型のない子宮内膜増殖症の女性では, その1-3%が, well-diff. endometrial carcinomaへ進展する.&note{Kurman:Kurman RJ, et al. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985 Jul 15;56(2):403-12.};

-AE/EINでは, 類内膜腺癌に認められる多くの遺伝子異常が存在している.&note{:Matias-Guiu X,et al. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology. 2013 Jan;62(1):111-23.};
--マイクロサテライト不安定性, '''''PAX2'''''不活性化, '''''PTEN, KRAS, CTNNB1'''''(βcatenin)の変異など.
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-生検でAE/EINを示す女性の 1/4〜1/3は早急に子宮摘出術を必要とするか, あるいは1年間のfollow-upの間に摘出を受ける必要のある癌と診断される.&note{:Kurman RJ, et al, eds : WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th edition. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2014; pp126};
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-長期リスクは古典的なAHの研究&note{Kurman:Kurman RJ, et al. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985 Jul 15;56(2):403-12.};による14倍のリスクから, EINについての研究における45倍までさまざまに評価が異なっている.&note{Baak:Baak JP, et al.The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer. 2005 Jun 1;103(11):2304-12};
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#ref(EndoCa-genetic.jpg,around,right,80%)
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***子宮内膜上皮内腫瘍(endometrial intraepithelial neoplasm; EIN) [#m10ca4de]

WHO2014では%%%''endometrioid''%%% intraepithelial neoplasiaに名称が変更されI型体癌の前癌病変としての位置づけがより明確になっている. しかしAH/ EINと並記されるにとどまり完全に独立した概念としては扱われていない.

EINは内膜腺増殖性病変で, morphometryや分子生物学的手法をもちいた解析により定義&note{Mutter:Mutter GL, et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst. 2000 Jun 7;92(11):924-30.};&note{:Mutter GL Diagnosis of premalignant endometrial disease. J Clin Pathol. 2002 May;55(5):326-31.};され真の腫瘍性増殖を認識することが可能な点で子宮内膜増殖症とは必ずしも同一ではない.

EINの診断基準(1〜5すべてを満たすべきである)
+構造---&color(#e2041b){''腺管面積:間質面積''};>1, ''個々の腺管は軽度の分岐''を示す, 形態が多彩.
#br
+細胞学的変化---&color(#e2041b){''異常構築腺管群と近傍正常腺管に核, 細胞質所見が異なる''};. 核の極性が乱れ, 多形性あり. 細胞質分化異常あり.
#br
+病変の広がり---&color(#e2041b){''腺増殖巣の最大径は1mmをこえる''};.
#br
+類似病変の除外---不規則増殖内膜, 内膜基底層, 分泌期内膜, 内膜polyp, 再生変化などの良性病変は基準が重複する.
#br
+癌の除外---迷路様腺管, 充実成分の存在, 著明な篩状増殖, 間質介在のほぼないモザイク様腺管(back to back), 筋層浸潤などが見られる場合は癌を考慮して除外する.


''腺管領域(上皮と腺管内腔の面積合計)が間質領域よりも広く優位''で, 近傍の正常内膜腺上皮と細胞学的に明瞭な違いのある限局した病変. 病変の大きさは1mmをこえるもの.--->[[EINの組織像と鑑別:http://210.225.236.18:8080/NDPServe.dll?ViewItem?ItemID=1397]](PDF file; sorry, you need ID&psswrd to see the file)

-EIN病変の辺縁が採取されている場合は境界明瞭で圧排性増殖を示す像がみられる.

-''単純型子宮内膜増殖症の5%,  複雑型子宮内膜増殖症の44%,  子宮内膜異型増殖症の79%'' がEINに相当するといわれている.
子宮内膜増殖症には腫瘍性と非腫瘍性病変が混在していることが示唆される.

-複雑型子宮内膜増殖症でEINの基準を満たす29例中11例(38%)が癌に進展下のに対してEIN基準をみたさない27例では癌への進行がみられなかった.&note{Baak:Baak JP, et al.The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer. 2005 Jun 1;103(11):2304-12};
#br




''Mesenchymal tumors''~
Lieomyoma~
Smooth muscle tumor of uncertain malignant potential(STUMP)

''Endometrial stromal and related tumors''~
Endometrial nodule~
Low-grade endometrial stromal sarcoma~
High-grade endometrial stromal sarcoma~
Undifferentiated uterine sarcoma~
Uterine tumour resembling ovarian sex cord tumor

''Miscellaneous mesenchymal tumors''~
Rhabdomyosarcoma~
Perivascular epithelioid cell tumor(PEComa)~
Others

''Mixed epithelial and mesenchymal tumours''

''Miscellaneous tumours''

''Lymphoid and myeloid tumours''

''Secondary tumours''

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