HER2 - human epidermal growth factor receptor 2 の編集

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*HER2 ; human epidermal growth factor receptor 2 [#n839036e]
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発がん物質処理後のラットに発生したschwannomaから同定されたがん遺伝子. &note{:Schechter AL，et al.The neu oncogene：an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen．Nature 1984;312：513-516.};.

遺伝子はNeuと命名され, ウイルス onocogeneである, '''v-erbB''', 細胞の'''''epidermal growth factor receptor(EGFR)'''遺伝子のホモログ''であることが示された.

その後2つのグループにより, '''c-erbB'''関連遺伝子が単離され, 各々'''HER2, c-erbB2'''と名付けられた。研究がすすみ, '''''Neu, c-erbB2, HER2'''は同じ遺伝子''であることが明らかになった.（　'''HER2'''はヒト, '''neu'''は齧歯類の遺伝子名として使われる. '''ErbB2'''は, ヒト, 齧歯類両方に対して用いられる。）

現在, EGFR, HER2の他に2つの類似したタンパクが同定され, 4つのタンパク質 EGFR(HER1), HER2, HER3, HER4は''HER family''と呼ばれている.&note{:Moasser MM The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene 2007; 26: 6469-6487.};
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'''HER2'''遺伝子は''17番染色体長腕(17q12-q21)''に局在し, 遺伝子産物のHER2は185kDの ''I型膜貫通型糖タンパク''である.

N末端側の細胞外ドメイン, 膜貫通ヘリックス, 細胞内チロシンキナーゼドメインよりなる

HER familyタンパク質の細胞外ドメインはⅠからⅣまでわけられ, ドメインⅡとⅣはシステインに富み, それぞれ10個のS-S結合をもっている.

膜近傍領域で切断されて, 可溶性HER2ECD(extracellular domain)(90-110kD)を生成する.

細胞内ドメインはチロシンキナーゼドメインおよびC末端ドメインにわけられ, 活性化したチロシンキナーゼによりC末端ドメインにあるいくつかのチロシン残基にリン酸化がおこる(自己リン酸化)

自己リン酸化したチロシン残基に''SH2ドメインやPTB(phosphotyrosine binding)ドメイン''をもつシグナル伝達分子が結合して下流へシグナルを送る.
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HER family受容体はリガンドの結合により立体構造が変化しそれぞれホモダイマー, ヘテロダイマーを形成する.

HER1(EGFR), HER3, HER4は, リガンドがない状態では閉鎖構造をとるため, ダイマーを形成できないが, リガンドが結合すると立体構造が変化し, ダイマー形成が可能となる。

既知のリガンドは

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>EGFR--EGR, TGF-α, heparin-binding EGF-like ligand(HB-EGF), amphiregulin, epiregulin(EPR)など
>
HER3--neuregulin(NRG1)
>
HER4--NRG1, NRG2, NRG3, NRG4, HB-EFG, EPRなどがある.

HER2への直接のリガンドは知られていない. ''HER2は開放型(active extended)構造で存在するため, リガンドがなくても常にダイマー形成が可能である''.

現在HER2は, 自身にリガンドが結合しなくても, リガンド結合すみのHER familyの他の分子とヘテロ二量体を形成することで活性化しシグナルを送ると考えられている.

&color(crimson){HER2がHER familyの中では最も強いキナーゼ触媒活性をもち, HER2を含むヘテロダイマーが最も強いシグナル活性をもっている};。

通常増殖因子のシグナルは, リガンド-受容体複合体の解離, 受容体の脱リン酸化, リソソーム内での分解により急速に不活化するが, HER2が過剰に発現するとこの不活化が減速する.

また, さまざまな機序でHER2が細胞表面に停滞してホモ/ヘテロダイマーを形成, シグナル伝達期間が延長される&note{Karunagaran:Karunagaran D, et al E-erbB2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: implication for breast cancer EMBO J 1996;15: 254-264};
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''HER dimerの下流シグナル''

HER2の下流シグナルとしては, Ras/Raf/MEK/MAPK経路とPI3K/Akt経路が最も重要であり, これらのシグナルの活性化により細胞増殖, 細胞周期進行, アポトーシス抑制, 細胞生存などが亢進する。&note{Arteaga:Arteaga CL, et alTreatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Nov 29;9(1):16-32.};&note{Rosen:Rosen LS, et al Targeting signal transduction pathways in metastatic breast cancer: a comprehensive review. Oncologist. 2010;15(3):216-35. };

''EGFR-HER2 ヘテロダイマーやHER2-HER2 ホモダイマー''の下流では主にRas/Raf/MEK/MAPK経路が, ''HER2-HER3 ヘテロダイマー''の下流では主にPI3K/Akt経路が活性化されている。&note{Arteaga:Arteaga CL, et alTreatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Nov 29;9(1):16-32.};&note{Rosen:Rosen LS, et al Targeting signal transduction pathways in metastatic breast cancer: a comprehensive review. Oncologist. 2010;15(3):216-35. };

''HER3''はPI3Kのp85サブユニット結合モチーフを有し, HER2による増殖因子を介した&color(crimson){PI3K/Aktの活性化はHER3のリン酸化により最も強く誘導される};. &note{Karunagaran:Karunagaran D, et al E-erbB2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: implication for breast cancer EMBO J 1996;15: 254-264};&note{:Hellyer NJ, et al. Heregulin-dependent activation of phosphoinositide 3-kinase and Akt via the ErbB2/ErbB3 co-receptor.J Biol Chem. 2001 Nov 9;276(45):42153-61.};

HER2の過剰発現している細胞や乳癌ではHER3のリン酸化が増加し, PI3K/Aktが活性化していることが報告されている. &note{:Wallasch C, et al. Heregulin-dependent regulation of HER2/neu oncogenic signaling by heterodimerization with HER3. EMBO J. 1995 Sep 1;14(17):4267-75.}; &note{: Alimandi M, et al.Cooperative signaling of ErbB3 and ErbB2 in neoplastic transformation and human mammary carcinomas. Oncogene. 1995 May 4;10(9):1813-21.}; &note{:Tokunaga E, et al.Akt is frequently activated in HER2/neu-positive breast cancers and associated with poor prognosis among hormone-treated patients. Int J Cancer. 2006 Jan 15;118(2):284-9.}; &note{:Zhou X, et al. Activation of the Akt/mammalian target of rapamycin/4E-BP1 pathway by ErbB2 overexpression predicts tumor progression in breast cancers. Clin Cancer Res. 2004 Oct 15;10(20):6779-88.};

''Akt''は細胞増殖, アポトーシス抑制, 細胞生存だけではなく, 栄養, 糖代謝, 上皮間葉系移行, 細胞浸潤, ゲノム安定性, 血管新生などさまざまなシグナル経路の分岐点に位置する重要な分子である. &note{:Tokunaga E, et al. Deregulation of the Akt pathway in human cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2008 Feb;8(1):27-36.};
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''HER2を標的とした抗体治療''

''Trastuzumab'', Herceptin

HER2過剰発現細胞の増殖抑制効果の最も高い抗HER2モノクロナール抗体である4D5のヒト化モノクロナール抗体(ヒト化IgG1抗体)が作成されTrastuzumabと命名された. Trastuzumabは4D5と同じ親和性で, &color(crimson){細胞外ドメインⅣに結合する};. 他のHER受容体とは結合しない.

HER2は細胞外ドメインで切断され, リン酸化された活性型の膜結合性断片 p95HER2が生じる. Trasutuzumabはこの切断とp95HER2の産生を抑制することで下流へのシグナル伝達を抑制する.

Trasutuzumabは, HER2と他のHERファミリー受容体とのホモ/ ヘテロ二量体形成を阻害し下流シグナル活性化を抑制する.

Trasutuzumabは免疫細胞を賦活化し抗体依存性細胞障害(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)を起こす.

Trasutuzumabの結合したHER2はエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ分解が促進される.

以上からTrastuzumabの細胞内効果により Ras/Raf/MEK/MAPK経路, PI3K/Akt経路を抑制し, apoptosis誘導, 細胞増殖低下, HER2のdownregulationや脱リン酸化, VEGF産生低下, 腫瘍血管新生抑制, 化学療法の感受性増強, をきたす. また下流シグナルの修飾や他のクロストークの変化なども効果として考えられる。
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''Pertuzumab'' 2C4　商品名 ''パージェタ Perjeta''

HER dimer形成阻害剤(HER-dimerization inhibitor)として知られる新タイプの抗体.

2C4は4D5と同時期に作成された. HER2過剰発現細胞株への増殖抑制効果は4D5よりもかなり低かったがpertuzumabは&color(red){''HER2のドメインⅡに結合し, HER2と他のHER受容体とのダイマー形成を強力に阻害する. 特に, HER2-HER3 dimerの減少''};により下流のAktやMAPKシグナルを抑制することが明らかにされた. &note{Lin:Lin NU, et al Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1993-9.};

Pertuzumabはtrasutuzumabと結合部位が異なるがADCCを活性化する.

HER2過剰発現乳癌においてHER2-HER3ヘテロダイマーはリガンドのNGR存在下では著明に活性化が増強されるがリガンド非依存性にも活性化されることが示されている. Pertuzumabはリガンド依存性の, trasutuzumabはリガンド非依存性のHER2-HER3相互作用を抑制することが報告されている. &note{:Junttila TT et al, Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941.Cancer Cell. 2009 May 5;15(5):429-40.};

Pertuzumab単独投与の有効性, 安全性は確立されていない. Herceptin以外の抗悪性腫瘍薬中止後に使うときは必ずtrastuzumab(Herceptin)と併用する.

2018年10月10日に&color(#e2041b){''HER2陽性乳癌術前術後療法への投与が追加承認''};となり適応はHER2陽性乳癌となった. (これまでは「HER2陽性の手術不能又は再発乳癌」）
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''Lapatinib''  商品名 ''タイケルプ''　グラクソスミスクライン

Lapatinibは小分子化合物で, EGFRおよびHER2の細胞内ドメインに存在するATP結合部位に競合的に結合する可逆的チロシンキナーゼ阻害剤.

LapatinibはHER2陽性乳癌では, HER2のリン酸化を阻害し, 下流のPI3K/Akt経路, MAPK経路を抑制する.

EGFRへの抑制効果は不明のままであるが, in vitroおよびマウス移植腫瘍細胞を使った前臨床研究では, HER2過剰発現乳癌モデルに効果があることが示されている.

Lapatinibの抗腫瘍効果には, p95HER2リン酸化抑制やtrastuzmab耐性HER2過剰発現細胞株の抑制, trastuzumabとの相乗効果などがある.

Lapatinibは小分子化合物のため脳血液関門を通過し, 脳転移予防や治療に有効である可能性がある&note{:Esteva FJ, et al. Molecular predictors of response to trastuzumab and lapatinib in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Feb;7(2):98-107.}; &note{Lin:Lin NU, et al Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1993-9.};

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''Trastuzumab-emtansin (T-DM1)'' 商品名''カドサイラ''

trastuzumabに(N-maleimidometyl) cyclohexane-1-carboxylate(MCC)というリンカーを介在し, 微小管阻害剤の抗がん剤emtansine エムタンシンが結合している. antibody-drug conjugate(ADC).

T-DM1はHER2に結合すると, エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれリソゾームにより分解される. 結果DM1を含む異化代謝産物が細胞質内に放出され微小管に結合, その重合を阻害する. T-DM1にはPI3K/Akt経路抑制や, ADCCなどtrastuzumabの活性も保たれている.
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**HER2陽性乳癌への新たな治療選択肢 [#c1e27a01]

***ASCO2017から. phase3 APHINITY試験 [#h8274a92]
参考&note{:日経メディカルoncology リポート 2017／7／27　岩田広治 エリアレビュー HER2陽性乳癌に対する新たな治療選択肢が登場:http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/search/cancer/report/201707/552155_5.html};　&color(red){術後療法にPertzumabを使う？};

-pT1-3のHER2陽性乳癌で手術をうけた患者さんに, &color(red){''Pertuzumab''};''+ Trastuzumab+化学療法''を術後治療とした場合, Trastuzumab+化学療法のみに比較して 浸潤癌のない生存期間をのばせることができたか.

-適格患者さんは, リンパ節転移陽性患者. リンパ節転移陰性(pN0)の場合は, 腫瘍径>1.0cmまたは, 腫瘍径が0.5cm<, and <1.0cmで組織学的/核グレード3が少なくとも一つある患者, hormon受容体陰性の患者, 年齢は35歳未満.

-iDFSイベントはPertuzumab併用群は171件(7.1%), プラセボ群の210件(8.7％)にくらべ層別化ハザード比0.81(95％信頼区間:0.66-1.00), p=0.045でPertuzumab併用群が有意に良かった. 3年, 4年iDFS率は併用群94.1%,92.3% プラセボ群は93.2%, 90.6%.

-大規模な臨床試験の結果であり今後術後療法としてPertuzumabを承認する方向になるとおもわれる.

-基本的に乳癌が再発すると完治しないという観点にたてば, 再発させないということが大事になる.そのためリスクの高い患者さんを適切に見極め, Pertuzumabを使用していくという姿勢が正しいと考えられる.

&ref(white-sq.gif,,30%); ''Pertuzumab併用患者さんの選択''

>
1) リンパ節転移陽性患者さんでiDFSに差が強くでている(併用92.0%, プラセボ90.2%, 0.77[0.62-0.96], p=0.019)ため''リンパ節転移がある患者さんでは, あきらかにPertuzumab併用が効果があると考えられる''.(陰性患者さんでは差がでなかった)
>
2) hormon受容体陽性患者では併用で全く差がなかった. 受容体陽性患者では、わずかに差がみられた. (3年iDFS 併用92.8%, プラセボ91.2%)
>
3) 以上から''リンパ節転移が陰性でホルモン受容体が陽性の患者さんには保険適応になっても術後Pertzumab併用は行わない''。
>
4) ''リンパ節転移があり, ホルモン受容体が陰性であれば, 併用投与を検討する''. 年齢により, 使う使わないという選択は実臨床の中ではおそらくない.
>
5) リンパ節転移陰性, ホルモン受容体陰性の場合は？　　使用は微妙.
-&color(red){リンパ節転移陰性, 腫瘍径<2cmの乳癌ではweekly パクリタキセル＋Trastuzumabの術後療法が大変有効で7年全生存期間は96%であった.(腫瘍径が2cm以下であれば, アドリアマイシンは使わなくてよいという意味になる)};
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-結局, %%%リンパ節転移陰性で, 腫瘍径<2cmであればPertzumab使用はありえない%%%. 腫瘍径>3cmの場合はリスクを考えて併用になると思われる.

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**京大胸部外科 高田正泰先生の講演から（2018年10月15日＠IWT） [#n6b34fa5]

''Pertuzumabの効果''

>術後Pertuzumab併用により再発リスクが20%(hazard比ca 0.80)ほど減少する. リンパ節転移陽性例が効果大. (APHINITY試験&note{:von Minckwitz G, et al, Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131.PMID:28581356};；標準治療である「化学療法＋トラスツズマブ」にペルツズマブ1年投与を加える治療の試み)

>術前にPertuzumab併用するとpCRの割合が増加する. (NeoSphere試験：局所進行性，炎症性，または早期HER2陽性乳癌患者における術前補助ペルツズマブおよびトラスツズマブに関する5年間の解析：多施設共同，オープンラベル，第II相ランダム化試験&note{:Gianni L, et al., 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800 PMID 27179402};)

>Pertuzumab投与による副作用には重大なものは少なかった. 下痢.（ペルツズマブの術後1年投与における副作用は、皮疹の頻度が5.5％増え、重度の下痢（グレード3以上）が6.1％増えるが、化学療法終了後のグレード3以上の下痢は0.5％であり、心毒性の頻度は低かった。）

''HER2陽性乳癌の術前療法の意義  術前 vs 術後''

>herceptinが使われる前の試験(NSABP B-18: AC療法. いろいろな症例が入っている)では 術前の予後＝術後の予後.

>HER2陽性乳癌に限ると術前, 術後投与の効果, どちらがよいかはわかっていない. 予後の改善結果では術前療法の試験のデータのほうが良かった. ''少なくとも術前投与のデメリットはない.''

>ホルモン受容体陰性のヒトは, herceptin投与でpCRとなる割合が高い. Pertuzumab投与も同じで 46%.

''治療のde-escalation(治療薬の種類や量, 投与期間を縮小できないか？)''

>抗HER2薬は心毒性がある. アンスラサイクリンはさらに心毒性があるので, アンスラサイクリンを抜くレジメが早期乳癌(HER2+, 術後, φ<30mm, 微少浸潤＋まで, stage I～IIAまで）で使えないか？

>Taxane＋Herceptin(術後). ～φ30mm(多くは～20mm, T1b, T1cまでがほとんど). リンパ節メタはほぼ陰性. stage Iのヒト.

>予後は良好で, 3年 survival free from invasive diseaseは 98.7%. 心毒性が少ない. ～1cm, >1cmどちらも良好な予後であった. &note{:Tolaney SM,et al Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):134-41. PMID:25564897};

>Stage I, ～φ20mm, HER2陽性の早期乳癌はTaxane + Herceptinで十分良好な予後が得られる.

''Herceptinの投与期間''

>術前, 術後いずれも1年間となっている. 1年,2年で差がなかった(HERA試験)

>化学療法+Herceptin 短期(9weeks)でとても予後が良かったという試験がでた. (Finher試験)~
その後trialが行われたが3trialで非劣勢を示せなかった(=同等であるということが示せなかった)

>Herceptin 半年投与バージョンもあるがやはり代表的な3トライアルで非劣勢が示せなかった. (RERSEPHON試験のみは示せた)

>以上, 短期投与のエビデンスは十分に確立されていない. &color(#e2041b){''Herceptinの投与期間は1年が基本''};.
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''京大病院HER2陽性早期乳癌の診療アルゴリズム'' ---> PDF>&ref(earlyHER2-positiveBC.pdf);を見る.

>AIを導入した予後因子解析システムの開発をおこなっています. (高田先生 談)

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