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原発性アルドステロン症の説明

 

血圧調整に働くレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系

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アルドステロン: 副腎から分泌されるホルモン

レニン: 腎臓糸球体傍糸球体細胞より分泌されるホルモン

アンギオテンシノーゲン, アンギオテンシンI, アンギオテンシン II

  • 肝臓や脂肪細胞からアンギオテンシノーゲンが生成される.
  • アンギオテンシノーゲンはレニンによりアンギオテンシンIになる.
  • アンギオテンシンIは活性化されておらず, 肺より分泌されるアンギオテンシン変換酵素(ACE)により, 活性型のアンギオテンシンIIになる.

腎臓は糸球体で血液から, 1日, 18リットルほどの尿(原尿とよぶ)を作るが, その多くは尿細管という管を通るときに水とナトリウムが再吸収されて, 最終的には1日約1.8リットル(ほぼ一升びん一本ほど)の尿として排泄される.

レニンはアンギオテンシノーゲンを分解しアンギオテンシンIへ変換する.

腎臓血液量の減少によりレニン分泌が促進される.

アルドステロンは腎臓の尿細管に作用して水とナトリウムの再吸収をうながす. カリウム(K)の再吸収は抑制する.

アンギオテンシンII副腎からのアルドステロン分泌を促進する. また血管を収縮させ、交感神経系を刺激して心拍出量を増加させる. 血圧の上昇, 維持に働く.

種々の原因による血圧低下状態や腎の循環血液量減少によりこのシステム(系)が働く.

原発性アルドステロン症

レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の調節は無視して、勝手に(=自律的に)アルドステロンが副腎から分泌、血中に増加する状態.

 
 

原発性アルドステロン症の原因と病型

レニン非依存性, 抑制不能な(原発性)アルドステロン過剰分泌. 高血圧の5-13%. 1954年 Connらが最初に報告したアルドステロン産生腺腫以来, さまざまな原発性アルドステロン症のサブタイプが記載されている.*1*2*3*4

mark-g.gif 最も頻度の高い原発性アルドステロン症の原因

● 両側性の特発性高アルドステロン症(あるいは特発性過形成) 60-70% Bilateral idiopathic hyperaldosteronism (or idiopathic hyperplasia [IHA])

● 片側性アルドステロン産生副腎皮質腺腫 30-40% Unilateral APAs (30 to 40 percent)

mark-g.gif 頻度の低い原発性アルドステロン症の原因

● 片側性副腎過形成または原発性副腎過形成(一方の副腎球状層に優位な顕微鏡的あるいは肉眼的過形成). 臨床症状や予後はアルドステロン産生腺腫患者さんと同じ.*5

● 家族性高アルドステロン血症 typeI-IV.

  • type I (グルココルチコイド反応性[治療可能]高アルドステロン血症 glucocorticoid-remediable aldosteronism [GRA])
     
  • type II (家族性副腎腺腫familial occurrence of APAあるいは両側性特発性過形成bilateral IHAまたはその両者)
     
  • type III (Kir3.4カリウムチャンネルをコードするKCNJ5遺伝子の胚細胞性変異)
     
  • type IV (L型電位依存性カルシウムチャンネル L-type voltage-gated calcium channelをコードするCACNA1H 遺伝子の胚細胞変異)

● 純アルドステロン産生副腎皮質癌 非常にまれ.

● 異所性アルドステロン産生腫瘍-卵巣, 腎臓腫瘍

 

mark-g.gif 治療方針を見据えた原発性アルドステロン症の分類

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  • アルドステロンを産生する副腎皮質球状層細胞の良性腫瘍(腺腫)または悪性腫瘍(癌). 腫瘍; 細胞がクローン性に増える. 腺腫は良性で転移しない.
     
  • 副腎皮質細胞の過形成 (細胞の数やサイズが増える状態. 腫瘍とは異なり遺伝子が同じクローンで増えてはいない.)
     
  • 副腎アルドステロン産生腺腫(良性腫瘍)と両側副腎アルドステロン産生細胞過形成がほとんどを占める.
     
  • 片側性の病変の場合, 原因が存在する副腎を摘出することで根治が可能である.
     
    高アルドステロン血症を呈する原発性アルドステロン症では, 心筋梗塞, 脳卒中, 腎障害などの高血圧関連病態が重症化することが示され*6, そのリスクは本態性高血圧症に比べ, 3-5倍といわれている.
     
    グルココルチコイド反応性アルドステロン症(GRA); 副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)に反応し, アルドステロンが合成される常染色体顕性(優性)遺伝性疾患. 若年性高血圧の原因となる. グルココルチコイド投与によるACTH分泌抑制によりアルドステロン合成も抑制される.
     

mark-g.gif 原発性アルドステロン症の診断と治療方針

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アメリカ内分泌学会, 日本高血圧学会, 日本内分泌学会のPA診断ガイドラインがあるが、診断方法,その優先順位や判定のカットオフ値など, 診療ステップにコンセンサスがなく, 完全なものはまだない. 副腎静脈血採血など観血的な検査が含まれ, 今後非侵襲的なPAの診断法の開発が望まれる.

  • 全高血圧症例についてスクリーニングを行うのが理想であるが, 特にスクリーニングすべきPA高リスク群は
     
    1. 低カリウム血症の合併 (PAの低カリウム血症の頻度は5-38%にすぎない)
     
    2. 治療前に中等度の高血圧 (収縮期 >160mmHg, 拡張期 >100mmHg)
     
    3. 治療抵抗性高血圧
     
    4. 副腎偶発腫瘍の合併
     
    5. 40歳以下で脳・心血管・腎の臓器障害合併
     
  • スクリーニング
     
    血清アルドステロン濃度(PAC), 血清レニン活性(PRA)/血清レニン濃度を同時測定する
     
    PAC/ レニン比; PAC/PRA比 >200 (レニンが活性か濃度かにより値が異なることに注意.)
     
    血清アルドステロン濃度は, ≧150pg/ml.(日本高血圧学会ガイドライン)
  • 機能確認検査
     
    レニン刺激試験である, カプトプリル負荷試験, フロセミド-立位負荷試験と, アルドステロン抑制試験である, 生理食塩水負荷試験, 経口食塩負荷試験などの方法が知られている.
     
    PAでは自律的,勝手なアルドステロン過剰分泌のため, ネガティブフィードバック機構がはたらきレニン分泌は強く抑制されている. そのため負荷試験によっても, アルドステロン高値, レニン低値が維持されてしまう.
     

カプトプリル負荷試験

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ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害薬のカプトプリルを投与し, アンギオテンシンIIとアルドステロン分泌を低下させ, ネガティブフィードバックを抑制してレニン分泌を促す, レニン刺激試験のひとつ.

原発性アルドステロン症では自律的アルドステロン過剰分泌によりレニン分泌に強いネガティブフィードバックがかかっておりアルドステロン高値, レニン低値が維持されてしまう.

カプトプリル50mg内服後, 60分or90分のPAC/PRA比を測定する.[上図の縦軸は相対的変化をあらわす]
陽性判定基準は, 負荷後ARR(APC:pg/ml/PRA:ng/ml/hr)> 200または PAC/ARC(active rennin concentration:pg/ml)>40, PAC>120pg/ml.

正常では血清レニン活性(PRA)が前値の約2倍に反応し, 血清アルドステロン濃度(PAC)は抑制される.

PAではアルドステロンの自律的分泌によりすでにアンギオテンシンIIが抑制されているため, 刺激後のPACの低下反応, 刺激後のPRAの増加反応が認められず, 負荷後60分のPAC/PRA比が上昇する.

腎血管性高血圧では, R-A系が亢進しているため, PRAが過大反応を示す.

副腎皮質腫瘍と原発性アルドステロン症

原発性アルドステロン症は, 病的副腎組織からのアルドステロン過剰産生・分泌による二次性高血圧症. 本邦高血圧患者の5-10%を占めるといわれている.

アルドステロン産生副腎皮質腺腫(aldoserone-producing adrenocortical adenoma: APAA)の約2/3で原発性アルドステロン症をきたすとされる. 発症は30-50歳代に多く, 女性に多い.

APPA腫瘍細胞において, 近年, カリウムチャンネルの1つである, inwardly rectifying potassium chanel Kir3.4(KCNJ5), またNa+/K+ -ATPase(ATP1A1), Ca2+ -ATPase(ATP2B3), さらに電位依存性カルシウムチャンネルであるCACNA1Dの体細胞変異が報告され, APPA発症との関連が推測されている.

画像では, 境界明瞭, 内部均一な副腎腫瘍として同定される. CTやMRIでは, 腫瘤内部の脂肪成分存在が診断の一助となる.

近年では, 画像では診断できない, 副腎静脈血サンプリングadrenal vein sampling(AVS)などの結果で指摘され, 組織マクロや組織学的に同定される1cm以下のmicro adenomaが増加している.

APPAのマクロ像:--->アルドステロン産生副腎腺腫 fileAPPA-macro.pdf

 
  • 副腎皮質とは境界明瞭な3cmまでの腫瘤がほとんどを占める. 通常は片側性で単発性.
  • 割面は均一で黄色(Golden yellow). 壊死や出血は認められない.

IWT case 62 yo male.

PA-adrenal-ok.jpg(63.6KB)PA-adrenal-loupe.jpg(483.6KB)
副腎腫瘍肉眼所見loupe像
 

アルドステロン合成に関与するステロイド合成酵素

adrenal-hormons01.jpg

mark-R.jpg P450C17

17-α-hydroxylase/ c17-20lyaseの2つの異なる化学反応をひとつのチトクロームタンパク質酵素が触媒している. このタンパクは糖質コルチコイド, 副腎アンドロゲン合成には関与しているが, アルドステロン合成には全く関与していない.

免疫組織化学が確立されており, 副腎だけでなく, 卵巣や精巣でのステロイド合成が同定可能である.

正常副腎皮質では, 束状層(ZF)を中心に認められ球状層ではmRNAレベルにおいてもほとんど発現はない.

c17が発現するとprogesteron, pregnenoloneといったアルドステロン前駆体ステロイドは(図横方向)性ステロイドへの反応がすすみアルドステロンになる量がきわめて少なくなってしまう.

比較的限られた副腎皮質細胞でアルドステロンが過剰に合成される場合はc17タンパクが発現していないことが条件であり, 微小腺腫など小さなアルドステロン産生腫瘍を同定するために重要な所見である.

mark-R.jpg 3βHSD (3β水酸化ステロイド脱水素酵素-3β hydroxysteroid dehydrogenase)

sccのつぎの段階の, すべての生物学的活性のあるステロイドホルモン合成を触媒する非常に重要な酵素.

scc, CYP11B1/2とは異なりミクロソームに存在するタンパク質酵素でありFFPEで保持されている.

免疫染色による解析で, 特発性アルドステロン症(IHA)においてアルドステロン過剰を伴う球状層過形成と, アルドステロン産生腫瘍(aldosteronoma)の付随皮質に認められるparadoxical hyperplasia of the zona glomerulosaとよばれる病態の鑑別が可能. 後者はアルドステロン産生過剰を伴わない過形成である.

 

mark-R.jpg CYP11B1 and CYP11B2

コルチゾール合成とアルドステロン合成の最終段階にかかわる酵素. CYP11B1/B2の遺伝子は染色体8q22にきわめて近接して(40Kbしか離れていない)位置し,

CYP11B2はアルドステロン合成最終段階にのみ関与する酵素であるとされ, 現在感度特異度が向上しているモノクローナル抗体が開発されてアルドステロン産生細胞の同定に応用されているが, B1, B2は構造的に大変類似しており, 確実に両者を区別するうえで問題が残っている. さらに産生量が多いコルチゾールなど糖質コルチコイドと異なりアルドステロンは産生量が少なく, 合成動態の解析の困難さが推察される.

正常副腎皮質:CYP11B2は球状層に限局して発現するが, 通常は一部の球状層細胞に発現しているに過ぎない. C17は球状層細胞では発現しておらず, 理論的に合致する. しかしCYP11B1は一部ながらc17が発現していない球状層でも認められるため解釈に注意が必要である.

Idiopahtic hyperaldosteronism(IHA): 原則的に両側球状層の過形成を伴い, 3βHSDでみると球状層にびまん性に発現している. CYP11B2, I型の3βHSDの発現を検討すると発現量はさまざまであるが, ほぼすべての球状層細胞に認められアルドステロン産生が亢進していることを表している.
この球状層細胞ではc17は発現していないが, CYP11B1が染まる症例もあり解釈に注意が必要である.

比較的大型のAldosteronomaでは複数のステロイド合成酵素がIHCで認められることがあり正常, 過形成とは異なる腫瘍の多様性が示唆される. ; c17, 3βHSD, CYP11B1, CYP11B2の4種類が同じ腫瘍細胞に発現している例や, 3βHSDは発現しているが, c17/CYP11B1とCYP11B2の発現が別々の腫瘍細胞で認められる症例などがある.

微小アルドステロン産生腺腫では二次性に皮質組織構築改変が生じていることが多く, 複数の皮質結節が形成されている. 球状層が過形成でも, 3βHSDが発現していないためIHAではないと診断することは困難ではないが, 複数あるどの病変がアルドステロンを過剰に合成分泌していたかを同定するのは容易でない.

φ5mm以下のアルドステロン過剰産生病変では, c17の発現はほとんど認められず3βHSDが著明に発現していることが知られていた. c17(-), 3βHSD(++)に加えて, CYP11B1が陽性であることがアルドステロン過剰合成の場を同定する最も信頼度の高い所見.


*1  CONN JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97:135.
*2  Bravo EL, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983; 74:641.
*3  Mattsson C, Young WF Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:198.
*4  Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.
*5  Weisbrod AB, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol 2013; 20:753.
*6  Catena C, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008 Jan 14;168(1):80-5.PMID:18195199

添付ファイル: fileadrenal-hormons01.jpg 131件 [詳細] filemark-R.jpg 101件 [詳細] filePA-adrenal-ok_s.jpg 48件 [詳細] filePA-adrenal-loupe_s.jpg 62件 [詳細] filePA-adrenal-ok.jpg 142件 [詳細] filePA-adrenal-loupe.jpg 124件 [詳細] fileAPPA-macro.pdf 102件 [詳細] filecaptopril-test.jpg 200件 [詳細] filePA-diagnosis-therapy.jpg 173件 [詳細] filemark-g.gif 130件 [詳細] filebi-uni-lateral-lesions.jpg 197件 [詳細] fileR-A-Asystem01.jpg 278件 [詳細]

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Last-modified: 2020-05-23 (土) 21:22:55 (125d)